[发明专利]用于治疗神经纤维瘤病的嘧啶基氨基苯甲酰胺衍生物

说明书

                        发明概述

本发明涉及嘧啶基氨基苯甲酰胺衍生物在治疗非癌性的良性脑肿瘤、尤其是在治疗性和/或预防性治疗脑膜瘤、神经鞘瘤、颅咽管瘤、皮样囊肿、表皮样瘤、成血管细胞瘤、脉络丛乳头状瘤和松果体区肿瘤、尤其是与1型和2型神经纤维瘤病有关的那些肿瘤和沿颅底发生的肿瘤中的用途以及在制备用于上述治疗的药物中的用途。

                       发明背景

神经纤维瘤病(NF)是侵袭骨、软组织、皮肤和神经系统的遗传病。它分为1型神经纤维瘤病(NF1)和2型神经纤维瘤病(NF2)，它们分别在3,000个出生者中有约1个发生和在50,000个出生者中有约1个发生。这些紊乱是由于遗传缺陷而发生的，NF1和NF2分别由位于染色体17和染色体22上的基因发生突变所引起。

NF1还称为冯·雷克林豪森病(von Recklinghausen Disease)，它是在美国在4,000个活出生者中有约1个发生的遗传性疾病。NF1的特征为咖啡(café-au-lait)斑(皮肤变色)、皮肤神经纤维瘤和虹膜利舍小结的三联征。该紊乱的其它特征可包括骨骼发育不良、血管发育不良、学习能力缺失、癫痫发作和神经嵴来源的其它肿瘤如嗜铬细胞瘤。此外，约10-15％的NF1患者患有低级星形细胞瘤和较少见的室管膜瘤(ependymoas)或脑膜瘤。

NF2的特征为两侧前庭神经鞘瘤伴有耳鸣、听力丧失和平衡功能障碍的相关症状。其它所见包括其它颅神经和外周神经的神经鞘瘤、脑膜瘤和幼年型后囊下白内障(juvenile posterior subcapsular contaract)。

NF的两种形式的特征均为称为神经纤维瘤的良性肿瘤的生长。这些肿瘤可以在体内有神经细胞的任何地方生长。这包括正好在皮肤表面下的神经以及体内较深的神经、脊髓和/或脑神经。神经纤维瘤通常起源于外周神经纤维。

在NF1中，神经纤维瘤最常见在皮肤上或在眼神经上生长。在眼神经上生长的肿瘤称为视神经胶质瘤，如果它生长得足够大，则可以引起视觉问题，包括失明。

如果不进行治疗，则神经纤维瘤可以引起严重的神经损害，导致对由该神经兴奋的区域的功能丧失，例如长骨畸形、脊柱弯曲、身材矮小和生长激素缺乏。在视神经上的肿瘤可以引起视力丧失，在胃肠道上的肿瘤可以引起出血或梗阻，在脑上的肿瘤可以导致学习困难(语言问题)、行为问题(学习能力缺失或智力迟钝)、听觉问题、癫痫风险增加。

目前，可用于NF的唯一的治疗是手术。

NF1基因编码神经纤维瘤蛋白，后者是假定作为Ras GTP酶活化蛋白而部分起作用的肿瘤抑制物。Ras是PDGFR和Kit受体信号传导的下游组分，其已经被发现在NF1阳性细胞中被向上调节。

作为PDGFR和Kit受体信号传导这二者的抑制剂，AMN107可能对NF的治疗是有益的。

                            发明概述

本发明涉及式(I)嘧啶基氨基苯甲酰胺化合物(下文称为“嘧啶基氨基苯甲酰胺衍生物”)和该化合物的N-氧化物或可药用盐在制备用于治疗FIP1L1-PDGFRα或TEL-PDGFRβ引起的骨髓增生性疾病、尤其是用于治疗性和/或预防性治疗粒-单核细胞白血病、嗜酸性细胞增多综合征、慢性嗜酸粒细胞白血病和对伊马替尼有抗性的嗜酸性细胞增多综合征或对伊马替尼有抗性的粒-单核细胞白血病的药物组合物中的用途：

其中：

R₁代表氢、低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、酰氧基-低级烷基、羧基-低级烷基、低级烷氧基羰基-低级烷基或苯基-低级烷基；

R₂代表氢、任选被一个或多个相同或不同的基团R₃取代的低级烷基、环烷基、苯并环烷基(benzcycloalkyl)、杂环基、芳基或者包含0、1、2或3个环氮原子和0或1个氧原子和0或1个硫原子的单或二环杂芳基，这些基团各自是未取代的或者被单或多取代；并且

R₃代表羟基、低级烷氧基、酰氧基、羧基、低级烷氧基羰基、氨甲酰基、N-单或N，N-二取代的氨甲酰基、氨基、单或二取代的氨基、环烷基、杂环基、芳基或者包含0、1、2或3个环氮原子和0或1个氧原子和0或1个硫原子的单或二环杂芳基，这些基团各自是未取代的或者被单或多取代，或者