[发明专利]胰岛素受体拮抗剂及相关组合物、用途和方法

说明书

发明领域

本发明涉及具有胰岛素受体拮抗剂活性的分子、相关药物组合物、与其相关的另外组合物、此类组合物和分子的用途、以及各种其他相关方法。

发明背景

由于其在葡萄糖稳态维持中的重要性，胰岛素是研究最多的肽激素之一。就其晶形和溶液中的结构而言，这种51-aa激素得到了非常充分表征。

针对胰岛素的细胞应答经由胰岛素受体介导，所述胰岛素受体是由2个相同的结合胰岛素的细胞外α亚基和2个相同的具有细胞内酪氨酸激酶活性的跨膜β亚基组成的四聚蛋白质。Goldfine，Endocr.Rev.，8：235(1987)。当胰岛素与α亚基结合时，β亚基酪氨酸激酶被活化，并且胰岛素作用随之发生(导致细胞内信号传导事件级联)。

高胰岛素血症是由血液中异常高水平的胰岛素限定的状况。高胰岛素血症的原因包括胰岛素瘤和胰岛素抵抗，其可以由先天性高胰岛素血症或其他状况引起，所述其他状况例如活性的缺乏、肥胖或多囊性卵巢综合征。胰岛素瘤是产生过量胰岛素的胰肿瘤。高胰岛素水平引起低血糖症、或低血糖(糖)。高胰岛素血症是生命的最初几小时后的新生儿低血糖症的最常见原因。此类状况的治疗通常是必需的，以预防癫痫发作开始和神经病学后遗症。

一般而言，低血糖症可以是轻度的，并且导致症状，例如焦虑和饥饿，但患者也处于严重低血糖症的危险中，所述严重低血糖症可以引起癫痫发作、昏迷和甚至死亡。患者陈诉的与低血糖症相关的一般症状包括疲劳、虚弱、震颤和饥饿。许多患者必须经常进食以预防由于低血糖的症状。由于低血糖，某些患者可能发展出精神病症状。

通常，患有胰岛素瘤或其他严重形式的高胰岛素血症的患者通过外科手术例如部分胰切除术或通过施用药物例如在某些情况下减少胰岛素生产的二氮嗪或促生长素抑制素进行治疗。在某些情况下必须连续输注葡萄糖。不存在减少循环胰岛素作用的现有治疗。

除了某些胰岛素受体抗体(参见，例如，Roth等人，J Biol Chem.1983Oct 25；258(20)：12094-7；Morgan等人，Proc Natl Acad Sci USA.1986Jan；83(2)：328-32；Taylor等人，Biochem J.1987Feb 15；242(1)：123-9；Nagy等人，Endocrinology.1990Jan；126(1)：45-52；和Fujita等人，Acta Diabetol.2002Dec；39(4)：221-7)以外，只有少数胰岛素受体(IR)拮抗剂先前已得到描述。参见，例如，美国专利公开号20030236190、20030195147和20040023887以及Pillutla等人，J.Biol.Chem.277(25)：22590-22594，2002和等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.100(8)：4435-4439，2003。

发明概述

本文描述的本发明存在几个方面。在一个示例性方面，本发明提供了具有胰岛素受体拮抗剂活性的新肽、蛋白质和蛋白质衍生物。在另一个方面，本发明提供了包含此类新肽分子的药物组合物。在另外一个方面，本发明提供了各种另外的有用组合物(例如，包含编码此种肽的序列的核酸，包含此种核酸的载体和细胞，针对此种肽和蛋白质的抗体等)。在另外一个方面，本发明涉及此种组合物和分子的新用途(例如，在病症或状况的筛选/测试中、在各种病症和状况的治疗中、在用于治疗和诊断应用的抗体的生产中、用于制备蛋白质模拟物(mimetics)等)，和各种其他相关方法。这些和另外的示例性本发明的方面和本发明的特征在本文中得到进一步详细地描述。

附图简述

图1。在SGBS细胞中胰岛素刺激的葡萄糖摄取和通过添加S661抑制次最大的胰岛素刺激的葡萄糖摄取。

图2。静脉内(i.v.)施用不同剂量的肽胰岛素受体拮抗剂S661，随后腹膜内(i.p.)施用人胰岛素后，Zucker Obese(ZO)雄性大鼠中的葡萄糖概况。

图3。i.v.施用胰岛素受体拮抗剂S661，随后不同次通过i.p.施用人胰岛素后，ZO大鼠中的葡萄糖概况。

发明详述

本发明尤其涉及如下发现：具有某些物理特征包括包含特定氨基酸序列的某些新非抗体肽、蛋白质和相关蛋白质衍生物(“肽分子”)可以用作肽胰岛素受体(IR)拮抗剂(此种肽分子在本文中通常被称为“肽胰岛素受体拮抗剂”或“PIRAs”)。