[发明专利]取代的双环嘧啶酮衍生物

说明书

技术领域

本发明涉及可用作药物活性成分的化合物，所述药物用于预防和/或治疗由异常的GSK3β活性引起的神经变性疾病。

背景技术

GSK3β(糖元合酶激酶3β)是一种脯氨酸定向的丝氨酸、苏氨酸激酶，其在控制代谢、分化和存活方面起重要作用。最初其被认为是能够进行磷酸化作用并因此能够抑制糖元合酶的酶。后来人们认识到GSK3β等同于τ蛋白激酶1(TPK1)，一种使抗原决定部位上的τ蛋白发生磷酸化的酶，其中所述的抗原决定部位上的τ蛋白在阿尔茨海默氏病和几种τ蛋白病中还发生超磷酸化作用。有趣的是，蛋白激酶B(AKT)的GSK3β磷酸化作用导致其激酶活性的损失，据假定该抑制作用可以调节神经营养性因子的一些作用。而且，β-连环蛋白(一种参与细胞存活的蛋白)的GSK3β的磷酸化作用导致其通过依赖于泛素化作用的蛋白酶体途径降解。

因此，好象对GSK3β活性的抑制可能导致产生神经营养性活性。事实上，有证据表明锂，一种GSK3β的非竞争性抑制剂在一些模型中通过诱导生存因子，例如Bcl-2和抑制凋亡因子，例如P53和Bax的表达来增强神经的形成和提高神经元的生存。

最近的研究表明β-淀粉状蛋白可以提高GSK3β活性和增强τ蛋白的磷酸化作用。而且，该超磷酸化作用以及β-淀粉状蛋白的神经毒性作用受到氯化锂和GSK3β抗致敏性mRNA的阻断。这些观察结果强烈表明GSK3β可能是阿尔茨海默氏病中两个主要病理过程之间的连接点，所述的两个病理过程是异常的APP(淀粉状蛋白前体蛋白)过程和τ蛋白的超磷酸化作用。

虽然τ的超磷酸化作用导致神经细胞骨架的不稳定化，但是最可能的还是异常GSK3β活性的病理后果并不仅仅归因于τ蛋白的病理磷酸化作用，正如上面所提及的，这是因为该激酶的过量活性可以通过调节凋亡和抗凋亡因子来影响生存。而且，据显示β-淀粉状蛋白诱导的GSK3β 活性的升高导致磷酸化作用，因此导致丙酮酸盐脱氢酶的抑制作用、能量生产中的中枢酶和乙酰胆碱的合成。

总而言之，这些试验的观察结果表明GSK3β可以用于治疗神经病理问题和与阿尔茨海默氏病有关的认知和注意缺陷，以及其它急性和慢性神经变性疾病，和其它GSK3β被解除管制的病状(Nature reviews Vol.3，June 2004，p.479-487；Trends in Pharmacological Sciences Vol.25No.9，Sept.2004，p.471-480；Journal of neurochemistry 2004，89，1313-1317；Medicinal Research Reviews，Vol.22，No.4，373-384，2002)。

神经变性疾病非限制性地包括帕金森病、τ蛋白病(例如，额唇叶痴呆、皮层基底节变性、皮克氏病、进行性核上麻痹)、威尔森病、亨廷顿病(The Journal of biological chemistry Vol.277，No.37，Issue ofSeptember 13，pp.33791-33798，2002)、朊病毒病(Biochem.J.372，p.129-136，2003)和包括血管性痴呆在内的痴呆；急性中风和其它外伤性损伤；脑血管突发病(例如，与老年有关的黄斑变性)；脑和脊髓索外伤；肌萎缩性侧索硬化(European Journal of Neuroscience，Vol.22，pp.30_1-309，2005)、外周神经病；视网膜病和青光眼。最近的研究显示对GSK3β的抑制导致胚胎干细胞(ESC)的神经分化，并且支持人和小鼠ESC的更新及其多能性的维持。这表明GSK3β抑制剂可以应用在变性药物中(NatureMedicine 10，p.55-63，2004)。