[发明专利]包括生物素标记的抗血栓形成双重抑制剂

说明书

本发明涉及新的包括生物素标记或生物素衍生物的抗血栓形成双 重抑制剂、它们的制备方法、包含该化合物作为活性成分的药物组合 物、以及所述化合物用于生产药物的用途。

在探索具有可预测的抗血栓形成作用的GPIIb/IIIa拮抗剂，优选 具有更长的半衰期(以实现血小板凝聚抑制的稳定水平)的最新进展产 生了具有混合药理学特征的新的抗血栓形成双重抑制剂。这些新的化 合物抑制凝结级联(因子Xa)和血小板凝聚途径(GpIIb/IIIa)二者中 的两个关键靶(描述在EP 1574516中)。

作为预防性措施，在抗凝血剂和抗动脉粥样化血栓形成治疗领域 中，需要能够有效地将使用的抗凝血剂或抗动脉粥样化血栓形成药物 的活性中和或使其最小化的解毒剂。这是因为，公知由于任何偶然原 因可以引起被治疗患者出血。另外，有必要在抗动脉粥样化血栓形成 或抗凝结处理的情况下对患者进行手术介入。另外，在一些外科手术 过程中，可以以高剂量使用抗凝血剂，以预防血液凝固并且有必要在 手术结束时将它们中和。此外，在其中使用GpIIb/IIIa抑制剂的抗血 小板治疗中仍没有临床上有效的解毒剂。因此，具有可以在任何时候 为了中止抗动脉粥样化血栓形成和/或抗凝结活性的抗动脉粥样化血 栓形成剂和/或抗凝血剂是有利的。

在US 2004/0024197(WO02/24754)中公开了在紧急状况下可以使 用抗生物素蛋白部分地降低某些聚糖的抗凝结活性，条件是那些聚糖 包含至少一个与生物素或生物素衍生物的共价键。

O.Roger等人在Carbohydrate Polymers 50(2002)273-278中 讨论了通过还原胺化进行碳水化合物的衍生化，包括生物素化的试剂。 该公开涉及多分散性天然聚糖的非选择性变体。

本发明涉及新的可被中和的双重抑制剂，其衍生自EP 1574516 描述的双重抑制剂。已经发现可以将某些生物素“标记”连接于EP 1574516中所述化合物的结构或被引入到所述化合物的结构中，产生 可被中和的双重抑制剂，所述生物素标记为如下基团： ，在本文中也被称为“BT”(衍生自六氢-2-氧代-1H- 噻吩并[3，4-d]咪唑-4-戊酸，优选D(+)-异构体)。

因此，本发明涉及式(I)的化合物

低聚糖-间隔子-GpIIb/IIIa拮抗剂(I)，

其中

低聚糖是包括四到二十五个单糖单位的带负电荷的低聚糖残基，所述 电荷由带正电荷的平衡离子平衡，并且其中低聚糖残基衍生自本身具 有(AT-III介导的)抗Xa活性的低聚糖；

间隔子是化学键或基本上药理学无活性的连接残基；

GpIIb/IIIa拮抗剂是模拟纤维蛋白原的RGD和/或K(QA)GD片段 的残基，包括位于该残基内彼此距离为10-20的羧化物部分和碱性 部分；

或其可药用盐或其前体药物或溶剂化物；

其中式I的化合物另外包括至少一个与生物素标记或其类似物的 共价键。

通过ATIII介导的凝固因子Xa抑制和通过拮抗纤维蛋白原与其受 体的结合而抑制血小板凝聚，本发明的化合物是有效的抗血栓形成剂。 它们可用于治疗和(可能用于)预防血栓性疾病。这包括其中凝结级联 被激活的许多血栓形成状态和前血栓形成状态，其包括但不限于深静 脉血栓形成、肺栓塞、血栓性静脉炎、由血栓形成或栓塞引起的动脉 阻塞、血管成形术过程中或之后的动脉再阻塞、动脉损伤或侵入性心 脏操作过程之后的再狭窄、手术后的静脉血栓形成或栓塞、中风和心 肌梗死。

本发明的化合物中的生物素标记(或其类似物)迅速被特异解毒药 识别并且与之结合，所述特异解毒药为抗生物素蛋白(The Merck Index， 第十二版，1996，M.N.920，第151-152页)或链霉抗生物素蛋白， 质量分别等于约66000和60000Da的两种四聚体蛋白质，具有非常 高的生物素亲合力。因此，在紧急情况中，可以通过使用抗生物素蛋 白或链霉抗生物素蛋白迅速中和本发明的双重抑制剂的作用，例如通 过注射包含抗生物素蛋白或链霉抗生物素蛋白的药物溶液进行。可同 样地使用具有高生物素亲合力的抗生物素蛋白和链霉抗生物素蛋白类 似物。产生的无活性的解毒剂-抑制剂复合物被从血液循环清除。