[发明专利]包含截短的HBC核心蛋白和基于皂苷的佐剂的疫苗

说明书

技术领域

本发明涉及组合物、该组合物的生产方法、可以通过该方法获得的组合物、药物制剂、该组合物或该药物制剂在治疗和/或预防乙型肝炎病毒(HBV)感染和HBV介导的疾病中的用途、该组合物或该药物制剂在生产用于治疗和/或预防HBV感染和HBV介导的疾病的药物中的用途以及治疗和/或预防HBV感染和HBV介导的疾病的方法。 

发明背景 

据世界卫生组织(WHO)的估计，现今超过20亿人感染或已经感染乙型肝炎病毒(HBV)。因此，HBV属于对人类健康产生巨大影响的最为重要的人类病原体。 

HBV感染可经由血液、受污染血液制品及通过性交而发生，其中所述经由血液的感染特别是由受感染母亲在分娩过程中或者在分娩以后不久传给新生儿。HBV是一种嗜肝性病毒，能够导致慢性和急性感染。尽管在出生时或者在出生后第1个月内的感染在90％的病例中导致慢性感染，但这仅在大约10％的成年感染病例中被观察到。在受感染成人中，有大约2％的人可发生与高死亡率相关联的暴发性肝炎(急性肝衰竭)。 

慢性感染最初没有临床症状，但由于HBV的持续存在以及受感染肝细胞与免疫系统的病理相互作用，在10到30年的潜伏期后会发展为急性肝疾病(慢性活动性乙型肝炎)。大约25％的慢性HBV携带者将发展成为慢性乙型肝炎。慢性乙型肝炎最终将导致肝硬化和/或原发性肝细胞癌。两种疾病都具有高死亡率。据估计目前全世界大约3.5亿人为慢性感染的HBV携带者。每年大约1百万人死于慢性HBV感染所造成的不良后果。 

幸运地是，HBV感染可通过预防性乙肝疫苗进行预防。20世纪80年代开始，首次可以获得基于从慢性携带者的血浆中纯化的乙型肝炎表面抗原(HBsAg)的这种疫苗。之后，其被重组生产的HBsAg取代。然而，由于目前疫苗并未被常规地引入所有的国家中，HBV将仍然威胁着人类的健康。在本上下文中，有意义的是，慢性HBV携带者被认为具有传染性并能够传播该病毒。 

慢性乙型肝炎是一种具有多种表现形式的十分动态的疾病。在慢性感染的早期阶段，可以提及免疫耐受期，其特征是血清中存在病毒标记(HBV-DNA，HBsAg，HBeAg)并且无肝脏问题。大约25％的HBV携带者转入免疫激活期，在其过程中出现最初的肝脏症状并且治疗成为必需的。在免疫激活期，血清中的HBV-DNA一般会减少，而血清转氨酶分批升高。尽管HBsAg在血清中持续存在，但有小百分比的患者(大约1％)会自发地经历由HBeAg阳性转为HBeAg阴性的血清转换。这种血清转换是进入非活动性携带期的征兆，其特征为病毒活性低。极少数情况下，也发现血清由HBsAg阳性转为抗HBsAg阳性，这被认为是感染痊愈的征兆。慢性活动性乙型肝炎的特征在于肝组织的坏死性炎症和纤维化，这最终将导致肝硬化和失代偿性肝脏疾病。作为其它的并发症，肝硬化可导致原发性肝细胞癌，由此一些慢性HBV携带者也可发展成为肝癌，但无肝硬化的征候。 

用于活动性慢性乙型肝炎的治疗可能方案是非常有限的。目前，治疗可以通过采用α-干扰素(例如Intron A 或者Roferon A )或抗病毒物质(Lamivudine，Adefovir，Entecavir)进行。α-干扰素优选用于HBeAg阳性患者，有约30％患者由此发生与非活动性携带状态有关的HBeAg血清转换反应。因此，少数患者(约3％)也显示出标志着全面痊愈的HBsAg血清转换。但采用α-干扰素进行治疗会产生严重的副作用，往往需要提早停止该治疗。与HBeAg阳性的患者相比，α-干扰素在HBeAg阴性患者中显示低反应率。作为替代品，属于核苷/核苷酸逆转录酶抑制剂一类的抗病毒物质可以在此使用。这些抗病毒物质可抑制病毒的复制，并因此可阻止该肝病的发展。HBeAg阳性患者的该血清转换率相对α-干扰素而言是较低 的，并且不比自发的康复高。因此，该抗病毒疗法的目标是通过降低病毒活性从而无限期地延迟该疾病。然而抗病毒物质的长期使用受到抗性病毒突变体出现的危及。就最常用的药物Lamivudine而言，已观察到在四年中高达68％的耐药率。最近推出的Adefovir似乎以较低的频率引起耐药性。即使抗病毒物质可联合使用，但病毒耐药性这个基本问题对于长期治疗仍是一个内在的隐患。因此，迫切需要另外的治疗手段来治疗慢性乙型肝炎，尤其期望的是几乎无副作用且有望对患者进行短期治疗的免疫调节剂。