[发明专利]肾素抑制剂和抗血脂异常剂和/或抗肥胖剂的组合

说明书

背景技术和相关现有技术

脂质代谢障碍或血脂异常包括各种情况，其特征在于一种或多种脂质 (即胆固醇和甘油三酯类)和/或载脂蛋白(即载脂蛋白A、B、C和E)和/或脂 蛋白(即由脂质和使脂质在血液中循环的载脂蛋白形成的大分子复合物如 LDL、VLDL和IDL)的浓度异常。

高脂血症与脂质、LDL和VLDL胆固醇和/或甘油三酯类的异常高水 平相关。胆固醇大部分在低密度脂蛋白(LDL)中携带并且该成分常称作“不 良”胆固醇，因为已经显示LDL-胆固醇升高与冠心病的风险紧密相关。 较少量的胆固醇在高密度脂蛋白中携带并且通常称作“良好”胆固醇。实 际上，已知HDL的主要功能在于接受沉积在动脉壁上的胆固醇并且将其 通过肠输送回肝脏处理。尽管需要使升高水平的LDL胆固醇降低，但是 也需要增加HDL胆固醇的水平。一般而言，已经发现HDL水平增加与冠 心病风险度降低相关(CW))。例如参见Gordon等，Am.J.Med.，62， 707-714(1977)；Stampfer等，N.England J.Med.，325，373 381(1991)；和 Kannel等，Ann.Internal Med.，90，85-91(1979)。HDL升高剂的实例为烟 酸，一种用途受限的药物，因为实现HDL升高的剂量与不需要的作用如 潮红相关。

血脂异常最初由Fredrickson按照上述改变的组合分类。Fredrickson 分类包括6种表型(即I、IIa、IIb、III、IV和V)，其中最常见的是单纯性 高胆固醇血症(或IIa型)，它通常伴随总的和LDL胆固醇浓度升高。对高 胆固醇血症的最初治疗通常旨在避免危险因素如肥胖和将膳食改变至低脂 肪和胆固醇膳食，同时结合身体锻炼，随后在单独的膳食和锻炼无法满足 降LDL目的时采取药物疗法。

第二种常见的血脂异常形式是混合或合并的高脂血症或Fredrickson 分类中的IIb和III型。这种血脂异常通常普遍存在于2型糖尿病、肥胖和 代谢综合征患者中。在这种血脂异常中，存在LDL-胆固醇的适度升高， 伴随小的致密LDL-胆固醇颗粒、VLDL和/或IDL(即富含甘油三酯的脂蛋 白)和总甘油三酯类的更为显著的升高。此外，HDL浓度通常较低。

动脉粥样硬化和冠状动脉或颈动脉疾病的风险和由此心脏病发作或中 风的风险随总胆固醇水平的增加而增加。动脉粥样硬化意指动脉壁变厚且 弹性较低的疾病。在动脉粥样硬化中，脂肪物质蓄积在动脉壁的内衬层下。 动脉粥样硬化可影响脑、心脏、肾、其它关键器官以及臂和腿的动脉。当 动脉粥样硬化在供脑动脉(颈动脉)中发生时，可能发生中风；当它发生在 供心脏动脉(冠状动脉)中时，可能发生心脏病发作。受动脉粥样硬化影响 的动脉失去其弹性，并且随着粥样斑(在动脉内衬层中增厚的斑块)生长， 动脉变窄。随着时间的进行，粥样斑收集钙沉积物，可能变脆并且可能破 裂。血液随后进入破裂的粥样斑，使其变大，由此进一步使动脉狭窄。破 裂的粥样斑也可能溢出其脂肪内含物并触发血块形成(血栓)。这种血块可 以进一步使动脉狭窄或甚至闭塞动脉，或可以分离并且向下游浮动，在那 里导致闭塞(栓塞)。

高胆固醇水平的原因包括高饱和脂肪和胆固醇膳食、硬化、难以控制 的糖尿病、甲状腺活化不足、垂体活动过度、肾衰竭、卟啉症和遗传。高 甘油三酯水平的原因包括膳食卡路里过度、严重的无法控制的糖尿病、肾 衰竭、急性酒精滥用、某些药物和遗传。

肥胖是促使某些脂质如VLDL和LDL高水平的因素之一，因此，对 具有高胆固醇或甘油三酯水平的超重患者的最初治疗在于减体重。脂肪物 质如胆固醇和甘油三酯类的水平还可以使用各种药物控制。羟甲基戊二酰- 辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂阻断胆固醇合成并促使低密度脂蛋白从 血流中除去。