[发明专利]作为快速解离的多巴胺2受体拮抗剂的哌啶－4－基哒嗪－3－胺衍生物

说明书

技术领域

本发明涉及为快速解离多巴胺2受体拮抗剂的化合物，制备此化合 物的方法，包含此化合物作为活性组成份的医药组合物。该化合物发现 通过发挥无运动副作用的抗精神病效益作为治疗或预防中枢神经系统 障碍，例如精神分裂症的医药品的效用。

背景技术

医药化学期刊(1999)，42(4)，730-741揭示6-苯基-N-[1-(苯基甲基)-4- 六氢吡啶基]-3-哒嗪胺及类似化合物作为乙酰基胆碱酯酶抑制剂。

药理学，第35卷，第11号，1980，951-964页揭示具有多巴胺能 活性的经取代的N-[4-六氢吡啶基]-2-胺基嘧啶，亦即，所揭示的化合物 多数是在多巴胺2受体上的激动剂。因为所试验的化合物无一拮抗由衍 吗啡之后续剂量诱发的定型行为，它们亦被认为是缺乏多巴胺受体阻断 剂的特性。本发明化合物不同之处在于呈现哒嗪以替代嘧啶，且意外发 现它们于多巴胺D2受体上发挥拮抗效应。

发明内容

精神分裂症系为影响大约1％人的严重及慢性精神病性疾病。临床 征状在生命早期相对更明显，通常在青春期或成人期初期时出现。精神 分裂症的症状一般分成它们说明为正性者，包括幻觉，妄念及无系统思 维及它们称为负性者，其包括社会退隐，降低了的情感，言语窘乏及无 力感受愉快。此外，精神分裂症病患为认知缺乏所苦，包括注意力及记 忆缺失。该疾病的病原学仍未知，但异常的神经介质作用已被假设作为 精神分裂症征状的依据。与多巴胺能有关的假设是最常被考虑到的一 种；其主张多巴胺传导过度反应是在精神分裂症病患中所观察到的正性 征状的原因。该假设是以多巴胺增强药物，例如安非他命或古柯碱可诱 发精神病的观察及抗精神病药的临床剂量与它们于阻断多巴胺D2受体 的效能间具有相关性为基础。所有上市的抗精神病药是通过阻断多巴胺 D2受体而传介它们对抗正性征状的治疗效果。除了临床功效外，抗精 神病药出现的主要副作用，例如，外锥体征状(EPS)及迟发性运动困难， 似乎亦与多巴胺拮抗作用有关。它们使体力衰弱的副作用以典型的或第 一代抗精神病药(例如，氟哌啶醇)出现最频繁。而用非典型或第二代抗 精神病药时(例如，里司沛里酮(risperidone)，欧岚杂平(olanzapine)及甚 至实质上不含氯氮平(clozapine)，其被认为是原型的非典型抗精神病药， 较不显著。提出用非典型抗精神病药观察到的EPS较低的意外的不同解 释理论中，于最近十五年期间业已引起注意的一种理论为多受体假说。 其根据受体结合研究，其显示除了多巴胺D2受体之外，许多非典型的 抗精神病药与各种其它神经介质受体互相作用，特别与血清素5-HT2受 体，然而典型的抗精神病药，像氟哌啶醇更选择性地结合D2受体。该 理论业已于近年中被质疑，因为所有主要非典型抗精神病药以临床相关 剂量时完全占据血清素5-HT2受体，但仍不一致地诱发运动副作用。作 为多受体假说的替代说法，卡普尔及西门(从多巴胺D2受体快速解离解 释非典型抗精神病药的作用吗？：新假说”美国精神病学期刊2001，158： 3，360-369页)已主张非典型抗精神病药可从典型的抗精神病药中区别 出来，根据它们从多巴胺D2受体中解离的速率加以区分。从D2受体 快速解离将使得抗精神病药更适应于生理性多巴胺传导，而容许无运动 副作用的抗精神病效果。当考虑氯氮平(clozapine)及奎提亚平(quetiapine) 时，该假说特别具说服力。此二种药物从多巴胺D2受体中解离的速率 最快，且它们于人类中诱发EPS的风险最低。相反的，伴随着高EPS 发病率的典型的抗精神病药为解离多巴胺D2受体拮抗剂的最缓慢者。 因此，根据它们从D2受体解离的速率来确认新颖药物显然是提供新颖 非典型抗精神病药有效的策略。另外的目标是将对多巴胺D2受体的快 速解离的特性与选择性结合。目前非典型抗精神病药的多受体性能被认 为是其它副作用，例如，体重增加及糖尿病的原因。寻找选择性D2拮 抗剂，作为一种途径，已被忽略一段时间了，但本人相信临床上使用更 具选择性的化合物可降低与目前非典型抗精神病药物相关联的代谢性 障碍。

本发明的目的是提供快速解离的、为多巴胺D2受体拮抗剂的新颖 化合物，其具有有利的药理学性质，如前文中所解释，特别是降低运动 副作用，且可和缓或忽略与其它受体相互作用而降低发展代谢性障碍的 风险。

该目标是通过根据式(I)的新颖化合物实现的：