[发明专利]用作11β－羟基类固醇脱氢酶－1抑制剂的三唑衍生物

说明书

发明领域

本发明涉及用作酶11-β-羟基类固醇脱氢酶I型(11β-HSD-1或HSD-1)抑制剂的三唑衍生物和使用该化合物治疗某些病症的方法。本发明化合物用于治疗糖尿病，例如非胰岛素依赖性的II型糖尿病(NIDDM)、胰岛素抗性、肥胖症、脂质病症、高血压、认知疾病、眼内压增加、促进伤口愈合和其它疾病和病症。

背景技术

糖尿病由多种因素引起，最简单的是由在空腹状态下血浆葡萄糖水平升高(高血糖症)表征。通常存在两种公认形式的糖尿病：I型糖尿病或胰岛素依赖的糖尿病(IDDM)，其中患者产生少量或不产生胰岛素：调节葡萄糖的利用的激素，和II型糖尿病或非胰岛素依赖性的糖尿病(NIDDM)，其中患者产生胰岛素，甚至显示高胰岛素血症(与非糖尿病患者相比血浆胰岛素水平相同或甚至提高)，而同时显示高血糖症。I型糖尿病通常经注射外源性胰岛素给予治疗。然而，II型胰岛素通常发展“胰岛素抗性”，使得胰岛素在主要胰岛素敏感组织，即肌肉、肝和脂肪组织中刺激葡萄糖和脂质代谢的效果下降。有胰岛素抗性但非糖尿病的患者有升高的胰岛素水平，这补偿了其胰岛素抗性，因而血清葡萄糖水平没有升高。在NIDDM患者中，血浆胰岛素水平甚至在升高时，也不足以克服显著的胰岛素抗性，导致高血糖。

II型糖尿病增加了患心血管并发症的风险，所述并发症例如动脉粥样硬化、冠心病、中风、外周血管疾病、高血压、肾病、神经病和视网膜病。因此，在糖尿病的临床管理和治疗过程中，葡萄糖体内平衡、脂类代谢、肥胖症和高血压的治疗性控制是非常重要的。

许多具有胰岛素抗性但没有发展为II型糖尿病的患者还有发展称为“综合症X”或“代谢综合症”的症状的风险。综合症X或代谢综合症以胰岛素抗性为特征，并且伴有腹部肥胖、高胰岛素血症、高血压、低的高密度脂蛋白(HDL)和高的极低密度脂蛋白(VLDL)。这些患者，无论是否发展为明显的糖尿病，均有增加的发展上述心血管并发症的风险。

人们仍旧需要新的治疗糖尿病和相关症状，例如代谢综合症的方法。本发明满足了此项和其它需求。

发明概述

本发明涉及式I所示化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物：

其中：

X、Y和Z中的两个表示氮原子，并且另外一个表示氧原子；

R¹和R²与其所连接的原子一起表示任选被1-2个氟原子取代的环丁基，并且R³表示氢或氟原子；

或者R¹表示甲基，

R²表示甲基或氟原子，并且

R³表示氟原子。

发明详述

在用于本文时，可适用如下定义。

“烷基”以及带有前辍“烷”的其它基团，如烷氧基和烷酰基是指碳链，它们可以是直链或支链的或其组合，除非碳链另有定义。烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲和叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、癸基等。在碳原子的具体数目允许时，例如C_3-10，术语烷基还包括环烷基和与环烷基结构结合的直链或支链烷基链。当没有具体说明碳原子数时，是指C_1-6。

“环烷基”是烷基的子集，是指含有特定数目碳原子的饱和碳环。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。除非另有说明，环烷基通常为单环。除非另有说明，环烷基是饱和的。

“芳基”是指含有碳环原子的单或多环芳香环系，优选的芳基是单环或双环6-10元芳香环系。苯基和萘基是优选芳基，最优选芳基是苯基。

“卤素”是指氟、氯、溴和碘。通常优选氯和氟，当卤素在烷基或烷氧基上取代时最优选氟(例如CF₃O和CF₃CH₂O)。

在药物组合物中术语“组合物”是指包含一种或多种活性组分和构成载体的一种或多种惰性成份的产品，还包括直接或间接地通过任何两种或多种成分结合、络合或聚集得到的任何产品，或通过一种或多种成分的分解或一种或多种成分的其它类型的反应或相互作用得到的产品。因此，本发明药物组合物包含通过混合本发明化合物和药学上可接受的载体制备的任何组合物。

术语“给予”化合物应理解为向所需要的个体提供本发明化合物或本发明化合物的前药。