[发明专利]O-硝基化合物及其药物组合物和用途

说明书

发明领域

本发明总体上涉及O-硝基化合物的药物组合物和使用O-硝基化合物及其药物组合物治疗或预防以异常细胞增殖为特征的疾病如癌症的方法。

相关申请的交叉参考

本申请要求于2005年8月12日提交的美国临时申请60/707,896的优先权，本文引入其全文作为参考。

发明背景

异常细胞增殖是癌症的特有症状。此外，异常细胞增殖还包含在大量其它疾病(例如心血管疾病、炎性疾病如类风湿性关节炎、糖尿病性视网膜病等)中。尽管已发展了治疗或预防异常细胞增殖的多种方法，但大多数现有治疗的主要问题是选择性区分正常和异常细胞增殖。

放射疗法是选择性靶向异常细胞增殖的一种有前途的方法。现有技术中已描述了大量不同辐射敏化剂，包括硫醇、硝基咪唑和金属卟啉(texaphyrin)化合物(见例如Rosenthal等，Clin.Cancer.Res.，1999，739)。现有辐射敏化方法的主要问题在于(1)形成源于辐射敏化剂的有毒副产物，这限制了它们在癌症治疗中的有效性；和(2)获得足够高的自由基密度以在剂量限制毒性下有效。

选择性靶向异常细胞增殖的另一常用方法是利用生物还原化合物的治疗，生物还原化合物在还原环境中被选择性激活。由于许多癌症一般包含低氧张力(即缺氧)区域，因此具有低氧化还原势的化合物(即生物还原化合物)可在肿瘤细胞的还原环境中被选择性激活而不用外部激活。

因此，需要新化合物充分探索治疗或预防异常细胞增殖。这些新化合物可具有放射治疗活性或生物还原活性。这类化合物可有效治疗或预防与异常细胞增殖有关的各种疾病如癌症而不会形成有毒副产物。

发明概述

本发明通过提供O-硝基化合物、O-硝基化合物的药物组合物和使用O-硝基化合物或其药物组合物治疗或预防与异常细胞增殖有关的疾病的方法来满足这种和其它需要。

在第一个方面中，本发明提供治疗或预防以异常细胞增殖为特征的疾病或病症的方法。该方法通常包括向有此治疗或预防需要的患者给药治疗有效量的O-硝基化合物或其可药用盐、水合物、溶剂合物或N-氧化物。

在第二个方面中，本发明提供O-硝基化合物的药物组合物。药物组合物通常包括一种或多种O-硝基化合物、其可药用盐、水合物、溶剂合物或N-氧化物和可药用载体。载体的选择将取决于所需的给药模式连同其它因素。

在第三个方面中，本发明提供用于治疗或预防以异常细胞增殖为特征的疾病或病症的药物组合物。该方法通常包括向有此治疗或预防需要的患者给药治疗有效量的包括O-硝基化合物或其可药用盐、水合物、溶剂合物或N-氧化物和可药用载体的药物组合物。

附图说明

图1图示了O-NO₂化合物可能的化学致敏机理；

图2图示了硝酸缩水甘油酯(glycidyl nitrate)(“GLYN”)组合顺铂对SCCVII肿瘤生长的化学致敏；

图3图示了GLYN和SG(甘氨双唑钠(sodium glycididazole))在SCC VII肿瘤中的辐射致敏影响；

图4a图示了依赖于GLYN剂量的肿瘤细胞中产生的氧化氮(nitricoxide)；

图4b图示了SCC VII细胞中氧化氮浓度与SCC VII肿瘤细胞暴露于GLYN后时间的关系；

图5a-5d图示了分别辐照10分钟、1小时、2小时和6小时后SCC VII肿瘤细胞中氧化氮的浓度。

优选实施方案详述

定义

“烷基”本身或作为另一取代基的一部分是指通过从母体烷烃、烯烃或炔烃的单个碳原子上除去一个氢原子得到的饱和或不饱和的支链、直链或环状一价烃基。典型的烷基包括但不限于甲基；乙基如乙烷基、乙烯基、乙炔基；丙基如丙烷-1-基、丙烷-2-基、环丙烷-1-基、丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基、丙-2-烯-1-基(烯丙基)、环丙-1-烯-1-基；环丙-2-烯-1-基，丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基等；丁基如丁烷-1-基、丁烷-2-基、2-甲基-丙烷-1-基、2-甲基-丙烷-2-基、环丁烷-1-基、丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、丁-1，3-二烯-1-基、丁-1，3-二烯-2-基、环丁-1-烯-1-基、环丁-1-烯-3-基、环丁-1，3-二烯-1-基、丁-1-炔-1-基、丁-1-炔-3-基、丁-3-炔-1-基等；等。