[发明专利]晶体罗苏伐他汀中间体

说明书

相关申请

本申请要求2005年8月16日递交的临时申请第60/708,920号，和2005年8月23日递交的临时申请第60/710,930号的权益，二者均通过引用而并入本文。

发明领域

本发明涉及晶体罗苏伐他汀中间体及其制备方法。

发明背景

罗苏伐他汀钙(双(+)7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基嘧啶)-5-基]-(3R，5S)-二羟基-(E)-6-庚烯酸一钙)，是Shionogi开发的HMG-CoA还原酶抑制剂，口服，一天一次，治疗高酯血症(年报，Shionogi，1996年；Direct communications，Shionogi，1999年2月8日&2000年2月25日)。罗苏伐他汀钙具有以下化学式：

罗苏伐他汀钙的商品名为CRESTOR，用于治疗哺乳动物(例如人)。依照CRESTOR制造商的说明，该药用于治疗低密度脂蛋白(LDL)胆固醇减少，日用剂量约5毫克至约40毫克。

合成罗苏伐他汀钙的关键中间体之一是“中间体21”。“中间体21”是指(+)-7-(4-(4-氟苯基)-6-异丙醇-2-(N-甲基-N-甲烷-磺酰基氨基嘧啶)-5-基)-3(R)羟基-5-氧代-(E)-6-庚烯酸叔丁酯：

在USRE37,314E中，中间体21的相应甲酯(而不是叔丁酯)在柱色谱法之后被描述为“糖浆”。见实施例1-(4)。在WO03/097614中，具有甲酯的相同中间体被描述为“稠的油”。见实施例2，步骤b。在其它参考文献WO03/087112中，用柱色谱法纯化中间体21。

通常，油难于处理，且含有杂质。此外，色谱法不是工业规模上的优选方法。

发明概述

本发明的一个实施方式提供了具有以下结构的晶体罗苏伐他汀中间体或其对映体：

其中，这种晶体罗苏伐他汀中间体中的R₁为羧基保护基。

本发明的另一个实施方式提供了制备上述晶体罗苏伐他汀中间体的方法，该方法包括使中间体从含有至少一种有机溶剂的溶液中结晶。

本发明的另一个实施方式提供了制备罗苏伐他汀、罗苏伐他汀内酯或其药学上可接受盐的方法，该方法包括使罗苏伐他汀中间体：

其中R₁为羧基保护基，从含有至少一种有机溶剂的溶液中结晶，所述有机溶剂任选与水混合，并将晶体中间体转化成罗苏伐他汀、罗苏伐他汀内酯或其药学上可接受的盐。

本发明的另一个实施方式提供了包含罗苏伐他汀或其药学上可接受盐和至少一种药学上可接受赋形剂的药用组合物，其中罗苏伐他汀、罗苏伐他汀内酯或其盐的制备，是通过将具有以下结构的晶体罗苏伐他汀中间体：

其中R₁为羧基保护基，转化成罗苏伐他汀或其药学上可接受的盐。

本发明的一个实施方式提供了制备上述药用组合物的方法，该方法包括将罗苏伐他汀、罗苏伐他汀内酯或其药学上可接受的盐与药学上可接受的载体相混合。

本发明的一个实施方式提供了降低哺乳动物体内低密度脂蛋白(LDL)水平的方法，该方法包括给予哺乳动物本发明的药用组合物。

附图简述

图1：晶体罗苏伐他汀中间体的X射线粉末衍射图。

图2：晶体罗苏伐他汀中间体的DSC温谱图。

图3：晶体罗苏伐他汀中间体的FTIR光谱。

发明详述

本发明的一个实施方式提供了用于合成罗苏伐他汀的晶体中间体(“中间体”)或其对映体，具有以下结构式：

其中，这种晶体罗苏伐他汀中间体中的R₁为羧基保护基。

因为晶体形态比油状中间体更容易处理和加工，所以这种晶体中间体尤其适用于工业规模。结晶也可纯化中间体。

晶体罗苏伐他汀中间体中的R₁可以是任何适当的羧基保护基，包括但不限于苯基。优选地，晶体罗苏伐他汀中间体中的R₁是C₁至C₄烷基。在一个实施方式中，R₁为甲基。

在优选的实施方式中，R₁为叔丁基，提供“中间体21”：