[发明专利]从白锥花中分离的抗疟化合物

说明书

技术领域

本发明提供了一种从白锥花(Gomphostema niveum)中提取的新的抗疟化合物。本发明还涉及分离此化合物的方法以及其在患疟疾的对象中治疗疟疾的用途。更具体地，本发明涉及抑制恶性疟原虫(Plasmodiumfaciparum)和伯氏疟原虫(Plasmodium berghi)的方法。已从白锥花的干燥叶的提取物中提取并分离了本发明的化合物。

背景技术

疟疾是一种在世界多个地区内流行的疾病，并且在这些地区是地方病。在有记载的历史上，在世界的热带和亚热带地区，疟疾每年导致超过200万人死亡和将近4亿病例(Greenwood et.al Nature(415)，670(2002))。疟疾是一种寄生虫感染。在所发生的各种类型的疟疾中，由恶性疟原虫(Plasmodium falciparum)引起的脑性疟是重要的致死原因。超过半数的世界人口生活在易受疟疾感染的地区(Sachs et.al，Nature，(415，686(2002))。

尽管已知数种药物可以抗疟，并且全世界政府都在采取措施通过控制传播媒介的方法消除该病，但是疟疾的发病率在过去数年中变得更加严重。这主要是由于疟原虫对几种市售抗疟药物(Reed et al.，Nature(403)，906(2000))(如氯喹)产生了日益增强的抗药性(Ringwaid et.al，Bulletin of the world health organization，77(1)，34，(1999))。由于蚊子病媒中对当前可用杀虫剂的抗药性的平行传播，使得使用控制传播媒介的方法(如使用杀虫剂)消除作为大流行病的疟疾变得更加复杂。

大多数抗疟药比如氯喹、甲氟喹、伯氨喹等是化学合成产品。然而，在过去几年中付出了相当的努力来筛选天然资源以获得可用作抗疟药的新型化合物/混合物。这些努力已经导致例如从中国植物黄花蒿(Artemisia annua)中发现了作为潜在抗疟药的青蒿素。该寄生虫中对现有化合物的抗药性和病媒对杀虫剂的抗药性的产生导致了持续且迫切需要鉴定新类型的抗疟药以及将其开发为具有多种作用模式的药物以克服抗药性的问题(Tulp et al，Drug discovery today(9)450，(2004))。

现有技术集中于使用植物来源来获得抗疟药。例如，奎宁(Brooking，GB 106430，(1917))和青蒿素(Klayman，Science(228)，1049(1985))的发现已导致了对于植物作为抗疟剂的研究，二者均是源于植物的迄今非常有效的抗疟药。用于从植物来源中寻找新的抗疟剂的民族药理学(ethanopharmacological)方法已证实更有预见性。几个研究小组现在正致力于开发作为氯喹和青蒿醚(artether)(一种青蒿素衍生物)替代物的新的活性化合物。从两种均源自植物的重要化学治疗剂氯喹和青蒿素的成功来看，可以充分证明植物是新抗疟药的来源。植物除了已经用于抗发热和疟疾的金鸡纳以外，还包括生长于中国的常山(Dichroafebrifuga)。然而，已经报道，在性质上属于生物碱的天然常山碱(febrigugine)和异常山碱(isofibrifugine)在用于人时具有高的毒性(Jiang et.al WO2004000319，(2003))。近来在中国已对天然来源的抗疟药青蒿素进行了研究。近来Ihara等公开了来自合成的具有抗疟活性的化合物(US 6,710,074(2004))。有几个专利文献和已公开的专利申请公开了不同类型的具有抗疟活性的化合物，例如取代的1，2，4-三噁烷(trioxane)(US 6,737,438(2004))、类黄酮(WO 2004000306(2003))、萘基异喹啉(US 6,627,641(2003))、吲哚并喹唑啉(indoloquinazole)(US 6,531,487(2003))、三氧戊环类(trioxolanes)(US 6,486,199(2002))、β-咔啉生物碱(US 6,143,756(2000))、vocamine(WO 9948501(1999))、乙酰基葡糖胺衍生物(DE3220426(1983))等。US 6,710074、WO2004000319、US 5,362,726、US2003212098、WO2004000306、EP1076057、WO9948501、US 4,290,553、US 6,143,756和US 6,627,641公开了天然来源(主要是植物)的具有抗恶性疟原虫活性的化合物。天然资源将是未来抗疟疾药物开发的潜在来源。

发明目的