[发明专利]7－[2－[4－(6－氟－3－甲基－1,2－苯并异噁唑－5－基)－1－哌嗪基]乙基]－2－(1－丙炔基)－7H－吡唑－[4,3－e]－[1,2,4]－三唑－[1,5－c]嘧啶－5－胺

说明书

发明领域

本申请涉及一种腺苷A_2a受体拮抗剂7-[2-[4-(6-氟-3-甲基-1，2-苯并异噁唑-5-基)-1-哌嗪基]乙基]-2-(1-丙炔基)-7H-吡唑-[4，3-e]-[1，2，4]-三唑[1，5-c]嘧啶-5-胺，所述化合物在治疗中枢神经系统病症中的用途，所述病症包括：运动失调，例如帕金森氏症、锥体外系综合征、不宁腿综合征、特发性震颤和亨廷顿病；注意力障碍，例如注意力缺陷多动障碍、认知缺损和精神分裂症的阴性症状；以及其它中枢神经系统疾病，例如抑郁、中风和精神病。本发明还涉及包含所述化合物的药物组合物。

背景

已知腺苷是许多生理功能的内源性调节剂。在心血管系统水平，腺苷是是强血管舒张剂和心脏抑制剂。在中枢神经系统中，腺苷诱导镇静、抗焦虑和抗癫痫作用。在呼吸系统中，腺苷诱导支气管收缩。在肾脏系统中，腺苷发挥双相作用，在低浓度诱导血管收缩，而在高浓度诱导血管舒张。腺苷对脂肪细胞起脂解抑制剂作用，对血小板起抗凝集剂作用。

腺苷作用由与不同的膜特异性受体的相互作用介导，所述受体属于与G蛋白偶联的受体家族。生物化学和药理学研究以及分子生物学进展，已鉴定了腺苷受体的至少四种亚型：A₁、A_2a、A_2b和A₃。A₁和A₃受体抑制腺苷酸环化酶活性，而A_2a和A_2b受体刺激腺苷酸环化酶活性。还鉴定了能够作为拮抗剂与A₁、A_2a、A_2b和A₃受体相互作用的腺苷类似物。

A_2a受体的选择性拮抗剂因其降低的潜在副作用概率而在药理学上引人关注。在中枢神经系统中，A_2a拮抗剂可以具有抗抑郁剂性质并刺激认知功能。而且，数据表明，A_2a受体以高密度存在于基底神经节中，其已知在运动控制中是重要的。因此，A_2a拮抗剂可以改善由于神经变性疾病的运动损伤，所述神经变性疾病例如帕金森氏症、如阿尔茨海默氏病的老年痴呆症以及精神病。

腺苷A_2a受体拮抗剂已经在WO 05/044245公开为用于治疗或预防锥体外系综合征(EPS)、肌张力障碍、不宁腿综合征(RLS)或睡眠中周期性肢体运动(PLMS)，并且已经在WO 02/055083中公开为用于治疗注意力缺陷多动障碍(ADHD)。

EPS是与使用抗神经病药物相关的一系列不良神经反应的总称。有六类不同的EPS相关神经综合征，其中四类-肌张力障碍、静坐不能、假性帕金森氏症(帕金森综合征)和迟发性运动障碍-在接受抗精神病药物治疗的患者中特别普遍。肌张力障碍是肌肉群的痛性痉挛，所述肌肉群尤其是颈、颚、背、咽和喉的肌肉群。这在接受抗精神病药物治疗的青年男性中是最普遍的，但也可能与可卡因、三环类抗抑郁药、锂和抗惊厥剂(例如苯妥英和卡马西平)的使用有关。

假性帕金森氏症的征候为运动不能(僵硬、强直和缓慢随意运动、佝偻、慢慢移动)和震颤，并且这些症状在治疗开始后数周或数月内发展。静坐不能征候为痛苦或不适的强主观性内在感觉，特征为坐立不安。经常被误认为是激动或焦虑，这种普通综合征通常不能被诊断，并且对治疗的响应最小。迟发性运动障碍是与精神抑制药物的慢性使用有关的迟发性综合征。它更经常发生在老年患者中，并且特征为脸、眼睑、口、舌、四肢和躯干的常规、重复、非自愿的、快速的舞蹈病样运动。

EPS更普遍与典型抗精神病药物的使用有关，但也报道了与非典型药物的使用有关。典型的抗精神病药包括洛沙平、氟哌啶醇、氯丙嗪、丙氯拉嗪和替沃噻吨。非典型抗精神病药包括氯氮平、奥氮平、洛沙平、喹硫平、齐拉西酮、利培酮和阿立哌唑。