[发明专利]从氯化物中提取6－O－保护的三氯半乳糖的新方法

说明书

技术领域

本发明涉及纯化蔗糖-6-酯而使其不含诸如二甲基甲酰胺(DMF)的胺的新方法和新策略，其通过从包括蔗糖、1’-6’-二氯-1’-6’-二脱氧-β-呋喃果糖-4-氯-4-脱氧-吡喃半乳糖苷的氯化化合物生产过程中的反应混合物中直接取。

背景技术

现有技术文献描述了从蔗糖开始生产1’-6’-二氯-1’-6’-二脱氧-β-呋喃果糖-4-氯-4-脱氧-吡喃半乳糖苷，即4，1’，6’三氯半乳蔗糖(缩写为TGS)的合成方案。在一个实施方式中，可以在将蔗糖分子进行氯化反应之前保护其6位。可以使用由磷酰氯、五氯化磷、光气、或[二(三氯甲基)碳酸酯]与诸如DMF或二甲基乙酰胺的溶剂所制备的任何常规的Vilsmeier试剂，对蔗糖6-乙酸酯或任何其它等价的蔗糖-6-酯进行氯化。这些反应的难点在于分离被保护的和未被保护的形式的产物，使其不含诸如DMF的在反应中所用的溶剂。在专利文献中报道了各种方法，其中首先将反应混合物在碱性水溶液中淬灭，对该反应混合物可以进行气提而只除去DMF(Navia等，美国专利5530106和5498709)，或者在适宜的干燥器中除去全部的水和溶剂(Rarnam等(2005)a(WO/2005/090374即PCT/IN2004/000142和Ratnam等(2005)b(WO/2005/090376)即PCT/IN2004/000064)。这两种方法都有一个缺点，即，在去保护的过程中，被淬灭物的pH升高到9～11，DMF明显损失。另外，如果没有将DMF从反应物中全部除去，它将被带到结晶阶段并且阻碍结晶过程。

本发明涉及从获得自6-酰基蔗糖氯化反应的反应混合物中分离6-保护的三氯半乳蔗糖的新方法和新策略。该酰基可以是诸如苯甲酰基的芳香酰基、诸如对甲氧基苯甲酰基的取代芳香酰基、或者烷酰基基团，即乙酰基。该6-保护的三氯半乳蔗糖衍生物可以通过常规的碱水解而被去保护，以生成目的三氯半乳蔗糖。

发明内容

本发明的一个实施方式涉及防止DMF以及TGS-6-酯被破坏，其通过将已中和的氯化反应混合物的pH调节到pH5～7，然后将其用不溶或者部分不溶的有机溶剂提取，用饱和盐水溶液冲洗有机溶剂提取物以完成DMF的去除并通过使用适宜的纯化方法从有机溶剂提取物中回收被提取的有机成分，所述纯化方法包括但不限于溶剂提取、柱色谱，等等。

在碱性pH下，将以粗制或纯化形式分离的TGS-6-酯去酯化，并通过使用一种或多种纯化方法分离所形成的TGS。

具体实施方式

在本实施方式中，研究出一种方法，其中在氯化反应后，利用碱、碱土金属的氢氧化物或碳酸盐，乃至使用碱或碱土金属的醇盐将反应物的pH调节到大约5～7。用TLC分析中和物，并且发现几乎没有观察到6-乙酰TGS(TGS-6-乙酸酯)去乙酰基化成TGS。然后将该物质用诸如乙酸乙酯、甲乙酮、二氯甲烷等的水不溶或者微溶的溶剂提取。所有的6-酰基三氯半乳蔗糖(TGS-6-酯)以及其它氯化蔗糖衍生物都进入到有机层。

该有机提取物被浓缩到其初始体积的50％并用饱和氯化钠水溶液冲洗以将提取入有机层中的DMF除去。饱和氯化钠溶液和有机提取物的比率保持在1∶5～1∶7。重复冲洗5～10个周期。已经发现了更溶于水的DMF保留回到水层中。因此这一方法学也给出了从反应混合物中将很难被除去的DMF除掉的创新工艺。

粗制TGS-6-乙酸酯可以被从乙酸乙酯提取物中分离。其然后被使用溶剂的提取纯化，或者通过使用硅烷化硅胶的柱色谱来纯化该产物所纯化。被纯化物可以在碱性水溶液中或者在醇盐醇溶液中被分离或去乙酰化以生成目的三氯半乳蔗糖。

在另一个策略中，在对已中和的反应物进行溶剂萃取、浓缩以及饱和氯化钠冲洗以后，含杂质的TGS-6-酯可以首先被去乙酰化以生成粗制三氯半乳蔗糖，其随后被提取纯化方法或者被使用硅烷化硅胶的柱色谱所纯化。

一旦从提取或者色谱纯化获得纯的TGS，则使用溶剂混合物，例如乙酸乙酯/二氯甲烷、甲醇/乙酸乙酯、乙酸丁酯/二氯甲烷或者甲醇/乙酸丁酯将其结晶。