[发明专利]用铜氧还蛋白和细胞色素治疗疟疾的组合物和方法

说明书

相关申请

本申请要求＿＿＿＿日共同提交的题为“Compositions andMethods for Treating HIV Infection with Cupredoxin and Cytochrome c”的美国临时专利申请＿＿＿＿、2006年3月10日提交的美国临时专利申请60/780,868、2005年5月20日提交的美国临时专利申请60/682,813、2005年10月6日提交的美国专利申请11/244,105以及2005年5月13日提交的美国临时专利申请60/680,500的优先权，该美国专利申请11/244,105要求2004年10月7日提交的美国临时专利申请60/616,782的优先权，并且本申请是2003年11月11日提交的美国专利申请10/720,603部分继续，该美国专利申请10/720,603要求2003年8月15日提交的美国临时专利申请60/414,550的优先权且是2002年11月15日提交的美国专利申请10/047,710的部分继续，该美国专利申请10/047,710要求2001年2月15日提交的美国临时专利申请60/269,133的优先权。这些在先申请的完整内容全部引入本文作为参考。

政府利益的声明

本申请的主题得到来自国立卫生研究所(NIH)，Bethesda，Maryland，U.S.A.的支持(资助号AI 16790-21，ES 04050-16，AI 45541，CA09432和N01-CM97567)。政府在本发明中可能拥有某些权利。

技术领域

本发明涉及铜氧还蛋白和细胞色素以及它们单独或组合在抑制疟原虫(malaria parasite)的寄生虫血症，特别是抑制哺乳动物红细胞中的恶性疟原虫(Plasmodium falciparum)的寄生虫血症中的应用。本发明还涉及铜氧还蛋白和细胞色素的变体和衍生物，它们保留了抑制疟原虫的寄生虫血症能力。最后，本发明提供抑制昆虫媒介中疟疾感染的传播的方法。

背景技术

世界人群的大约四分之一暴露于疟疾的风险中，每年超过一百万人死于疟疾。在感染人的四种疟原虫中，两个主要的种属是恶性疟原虫和间日疟原虫(P.vivax)。

恶性疟原虫血液阶段裂殖体利用多种表面蛋白结合并寄生于红细胞中(Cowman et al.，FEBS Lett.476：84-88(2000)；Baum et al.，J.Biol.Chem.281：5197-5208(2006))，其主要抗原性成员被称为裂殖体表面蛋白1(MSP1)，是一种195kDa的蛋白。MSP1存在于疟原虫的所有红细胞侵入性种属中，其通过糖基-磷脂酰肌醇键锚定到裂殖体表面。在红细胞侵入过程的早期，从受感染的红细胞释放后不久，裂殖体MSP1蛋白经历蛋白水解裂解，产生C-末端裂解产物MSP1-42，其随后经历第二次裂解，产生11kDa肽MSP1-19，其在寄生虫进入红细胞时保持附着在寄生虫表面。裂解产物MSP1-19的形成对于寄生虫的成功侵入是非常重要的，因为对其蛋白水解形成的抑制或通过单克隆抗体的中和阻止了寄生虫进入红细胞(Blackman et al.，J.Exptl.，Med.180：389-393(1994))。

MSP1-19肽是一种最重要的可获得的疟疾疫苗候选物。来自疟疾抗性人血清的MSP1-19特异性抗体与抗原反应，并且其包括主要红细胞侵入抑制性部分(Holder & Riley，Parasitol.Today，12：173-174(1996)；O′Donnell et al.，J.Expt.Med.193：1403-1412(2001))。来自疟疾地方病区域的供体的血清通常表现对Pf MSP1-19的强抗体反应性。(Nwuba et al.，Infect.Immun.70：5328-5331(2002))。