[发明专利]通过喷雾施用的包含长效β2－激动剂的药物制剂

说明书

本发明涉及一种通过喷雾施用的随时可用制剂形式的液体、不含抛射剂的药物制剂，包含β2-激动剂8-羟基-5-[1-羟基-2-[[2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]-2(1H)-喹啉酮的水溶性盐作为活性成分。该活性成分在制剂中是化学稳定的，所述制剂提供了适当的适合商业分配、贮存和使用的贮存期限。

发明背景

气道阻塞是很多严重的呼吸系统疾病，包括哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)的特征。

特别地，哮喘是一种越来越盛行的疾病，而且是儿童期最常见的疾病。

由于在治疗中最重要的因素是实现支气管平滑肌细胞的松弛，因此选择具有β₂-肾上腺素受体激动活性(下文作β₂-激动剂)的化合物作为治疗该疾病的药物。

这些β₂-激动剂包括属于第一代苯基烷基氨基衍生物类的化合物例如沙丁胺醇、丙卡特罗、非诺特罗和特布他林，以及属于第二代的化合物(长效β₂-激动剂)例如福莫特罗{2-羟基-5-((1RS)-1-羟基-2-(((1RS)-2-(对甲氧基苯基)-1-甲基乙基)氨基)乙基)甲酰苯胺}和沙美特罗，第二代药物克服了特别是对夜间哮喘患者的作用持续时间较短的缺点。

现在是经肺递送β₂-激动剂，这依赖于通过口和喉吸入气雾剂，以使药物可以到达肺。吸入途径优于全身途径的优点之一是可以直接将药物递送到作用位点，避免了任何的全身性副作用，因此导致临床应答更快和治疗指数更高。

施用该药物，可以作为液体(水性或含水酒精)制剂通过喷雾器施用，作为干燥粉末通过干粉吸入装置(DPIs)或在卤代烷烃抛射剂中施用，其中所述抛射剂需要适当的增压定量气雾器(pMDIs)在每次操作后释放出定量的药物。

液体制剂，特别是水性制剂是易于施用的，因为它们是在正常呼吸时通过口操纵杆或面罩来施用的。因此它们特别适合青年和老年人，而青年和老年人恰恰是最需要该治疗的患者并且难以忍受使用其他的装置。

式I的8-羟基-5-[1-羟基-2-[[2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]-2(1H)-喹啉酮

式I的喹啉酮化合物可以是四种立体异构体的混合物的形式，或是两种立体异构体的混合物的形式，例如(R)(R)-和(R)(S)-立体异构体的混合物(其中术语(R)(S)-立体异构体是指在-CH(CH3)-位上的不对称碳原子具有(R)构型，在-CH(OH)-位上的不对称碳原子具有(S)构型)。在一个优选的实施方案中，喹啉酮(I)是纯净的(R)(R)-对映体(下文用推荐的国际非专利药名称(INN)卡莫特罗(carmoterol)来表示)的形式，它是一种非常有效的长效β₂-激动剂，特征在于快速开始作用，其在EP 147719中第一次公开。

在现有技术中，它的盐酸化物也称作TA 2005或CHF 4226。

从化学观点出发，卡莫特罗是2(1H)-喹啉酮/喹诺酮衍生物，特征在于存在8-羟基-2(1H)-喹啉酮/喹诺酮环和1-羟基-2-[2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基侧链。

与其他β₂-激动剂相似，卡莫特罗会遭遇在溶液中化学稳定性的问题。特别是，卡莫特罗分子的烷氨基侧链上存在的羟基会发生氧化。在氧化后会发生分子分解，氧化主要是由分子氧和/或溶液中存在的重金属离子杂质例如高铁离子催化的。

另一方面，它的化学结构可以用于解释其他苯烷基氨基衍生物分解的不同降解速率和所分解的更多和不同的机制。

此外，卡莫特罗具有特别高的效力，因此以非常低的浓度进行配制。众所周知，越稀释溶液中的活性成分，化学稳定性问题越大。

因此，特别有利地是发现提供不含液体抛射剂，特别是水性制剂的适当条件，卡莫特罗在其中是化学稳定的。

现有技术

EP 147719第一次公开了2-羟喹啉衍生物及其盐，卡莫特罗属于该通式。它只报道了关于该制剂的一般信息。

EP 1157689和WO 2005/084640涉及与增压定量气雾器(MDIs)使用的卡莫特罗气雾剂药物溶液制剂，其中属于苯烷基氨基衍生物的β₂-激动剂例如TA 2005和福莫特罗在HFA抛射剂和共溶剂的溶液中，通过加入无机酸稳定该β₂-激动剂。