[发明专利]有机化合物

说明书

技术领域

本发明总体而言涉及抑制Smac蛋白与编程性细胞死亡蛋白(IAP)的抑制剂的结合的新化合物。本发明包括新化合物、新组合物、它们的使用方法和它们的制备方法，其中所述化合物总体而言在药理学上可用作其作用机理依赖于IAP/胱天蛋白酶9或者Smac/IAP相互作用的抑制的治疗中的活性剂，更尤其是可用于治疗包括癌症在内的增殖疾病的治疗中。

背景技术

程序性细胞死亡在调节细胞数量和从正常组织中消除应激细胞或受损细胞起着关键性作用。事实上，大多数细胞类型中所固有的凋亡信号传递机理的网络对于人癌症的发展和进展是主要障碍。由于大多数常用的放疗和化疗依赖于杀死癌症细胞的凋亡信号传递途径的活化，因此，能够规避程序性细胞死亡的肿瘤细胞常常对于治疗具有抗性。

凋亡信号传递网络分为由死亡受体-配体相互作用介导的外在型，或者由细胞应激和线粒体通透作用介导的内在型。两种途径最终都会会聚于各个胱天蛋白酶上。胱天蛋白酶一旦被活化，就会分裂出大量与细胞死亡相关的基质，从而破坏该细胞。

肿瘤细胞设计了无数策略绕过编程性细胞死亡。一种最近报道的分子机理涉及IAP族成员的过表达。IAP通过直接与胱天蛋白酶相互作用并将其中和而破坏编程性细胞死亡。原型IAP、XIAP和cIAP具有三个功能微区，称作BIR 1、2&3微区。BIR3与胱天蛋白酶9直接相互作用，并抑制它的结合能力和分裂其天然底物，胱天蛋白酶原3。

已经报道的是，原凋亡线粒体蛋白，Smac(也称作DIABLO)能够通过与BIR 3表面上的肽结合袋(Smac结合位点)结合而中和XIAP和/或cIAP，从而排除XIAP和/或cIAP与胱天蛋白酶9之间的相互作用。本发明还涉及与Smac结合袋结合从而促进胱天蛋白酶活化的治疗分子。这类治疗分子可用于治疗包括癌症在内的增殖疾病。

发明简述

本发明总体而言涉及模拟Smac蛋白与编程性细胞死亡蛋白(IAP)的抑制剂的结合的新化合物。本发明包括新化合物、新组合物、它们的使用方法和它们的制备方法，其中所述化合物总体而言在药理学上可用作其作用机理依赖于IAP/胱天蛋白酶9或者Smac/IAP相互作用的抑制的治疗中的活性剂，更尤其是可用于治疗包括癌症在内的增殖疾病的治疗中。

发明详述

本发明涉及式(I)化合物：

其中

R₁为H或C₁-C₄烷基；

R₂为H，或者C₁-C₄烷基，该烷基是未取代的或者被一个或多个选自卤素、-OH、-SH、-OCH₃、-SCH₃、-CN、-SCN和硝基的取代基取代；

R₃为H、C₁-C₄烷基、-CF₃、-C₂F₅、-CH₂-Z，或者R₂和R₃与氮原子一起形成C₃-C₆脂族杂环；

Z为H、-OH、F、Cl、-CH₃、-CF₃、-CH₂Cl、-CH₂F或者-CH₂OH；

X为选自下组的单环或双环结构：

其中

A为-CH₂、-CH-、N、O或者S；

X₁为O、S或者NR_a；