[发明专利]10,11－二氢－10－羟基－5H－二苯并/b,f/氮杂－5－甲酰胺的制备方法

说明书

本发明涉及10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并/b，f/氮杂-5-甲酰胺(1)的制备方法。

本发明还涉及化合物(1)作为用于制备化合物10，11-二氢-10-氧代-5H-二苯并/b，f/氮杂-5-甲酰胺(2)的原料的用途。被称为奥卡西平的化合物(2)对于治疗癫痫具有有价值的性质，并且声称其比卡马西平(化合物3，其中R＝NH₂)被更好地耐受，卡马西平是一种结构相关的抗惊厥药(Grant，S.M.等人，Drugs，43，873-888(1992))。化合物(1)也是一种具有抗惊厥活性的已知化合物，并且事实上其为(2)的主要代谢产物(Schutz，H.等人，Xenobiotica，16，769-778(1986))。

除了它们的抗惊厥活性外，化合物(1)和(2)还用作制备一种更新近公开的抗惊厥药(S)-(-)-10-乙酰氧基-10，11-二氢-5H-二苯并/b，f/氮杂-5-甲酰胺(4)的有用中间体(Benes，J.等人，J.Med.Chem.，42，2582-2587(1999)，US5753646和EP0751129B)。因此，一种短时、经济、高产率且环境上可接受的用于大规模制备这两种化合物的方法是令人期望的，优选地从常用且容易获得的前体开始制备。

先前描述的羟基化合物(1)的合成首先需要用间氯过氧苯甲酸环氧化卡马西平(即：化合物3，其中R＝NH₂)或其氯代类似物(即化合物3，其中R＝Cl)，因此，仅以中等产率(～60％)得到环氧化物(即：化合物5，其中R为NH₂或Cl)(Bellucci，G.等人，J.Med.Chem.，30，768-773(1987))。然后，用氨来氨基化，得到化合物(5)。

然而，主要缺点是间氯过氧苯甲酸是有可能爆炸的，且因此其使用必须伴有严格的安全措施。另外，为了这种环氧化，需要大量过量的昂贵试剂。因此，其经不住大规模合成，且确实许多商业来源现已停止生产这种危险的试剂。化合物(3)的环氧化的其他报道包括微生物环氧化(Kittelmann，M.等人，Biosci.Biotechnol.Biochem.，57(9)，1589-1590(1993)；Chem.Abstr.120：75516)、铁卟啉/过氧化物催化的环氧化(Yang，S.J.等人，Inorg.Chem.，37(4)，606-607(1998)；(Chem.Abstr.128：140628)和使用过硫酸盐的钴介导的环氧化(Nam，W.等人，Bull.KoreanChem.Soc，17(5)，414-416(1996)；(Chem.Abstr.125：86408)。但是，这些方法不适合大规模生产。

在我们的WO0296881中克服了与制备化合物(5)相关的许多问题，本文将其内容引入作为参考。

环氧化物(5)为多用途的中间体。使用锂和镁的卤化物进行重排直接得到奥卡西平(2)(NL 7902811和HU 63390)。然而，这些制剂是对湿气敏感的、从商业来源获得是昂贵的或需要原位制备的，并且(2)的产率通常为低的至中等的。可选地，通过使用钯催化氢化已将环氧化物(5)转化成醇(1)(Baker，K.M.等人，J.Med.Chem.，16(6)，703-705(1973))。然而，所述催化剂装载(loading)非常高，并且醇的总产率仅是中等的。

奥卡西平已经通过使用不同原料的许多方法来制备(WO9621649和WO0055138)。其通过醇(1)的直接氧化的制备被首次描述于WO02/96881中。

WO02/96881也公开了一种通过开环反应从化合物(5)制备化合物(1)的方法。在WO02/96881中，环氧化物(5)的开环通过在氢供体和金属催化剂的存在下催化转移氢化或可选地通过在金属催化剂的存在下用气态氢催化氢化进行。

在WO02/96881中描述的反应在实验室规模进行顺利，但是我们已发现当将其规模增大至工业过程时，则存在反应产率和产品纯度方面的负面影响。因此，本发明的一个目的是提供一种具有良好反应产率和产品纯度的方法。

我们现已意外地发现可通过在高压条件下，且优选地在高温条件下进行环氧化物(5)的开环来提高化合物(1)的反应产率和产品纯度。使用高压会具有这种效果是意外的，因为本领域技术人员会预测使用高压将导致化合物(1)的过度还原成完全饱和的体系。使用高压也意外地使减少在反应中需要的溶剂量成为可能。