[发明专利]氯沙坦的口服药物剂型

说明书

技术领域

本发明的领域为氯沙坦的口服药物剂型和其相关的治疗及给药方法。

背景技术

一般方面

氯沙坦(或氯沙坦钾)为一种血管紧张素II受体拮抗剂(AT1型)。其为口服有效，且通过作用于肾素-血管紧张素系统参与调节高血压。

其结构式如下：

{2-丁基-4-氯-1-[4-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]苯甲基]-1H-咪唑-5-基}甲醇。

存在药学有效的和可接受的该产品的某些盐或酯。因此，在整个本说明书中，术语“氯沙坦”表示氯沙坦本身和/或至少一种其盐、酯或其它的药学可接受的形式。

氯沙坦可以与利尿药(双氢氯噻嗪)组合，或与任意其它具有心血管活性的药物组合，以增加其功效，

特别地，氯沙坦被用于治疗下述病理：

●原发性动脉高压，

●治疗在患有蛋白尿的2型糖尿病情况下的肾机能不全，

●降低患有左心室肥大的高血压患者的心血管发病率和死亡率(通常与噻嗪类利尿剂组合)，

●充血性心功能不全，

●肾移植患者的红细胞增多。

口服给药氯沙坦在细胞色素P450酶系中经过广泛的首过代谢。其部分地转变为一种羧酸(EXP3174)，一种比母体分子氯沙坦更有效的活性代谢物，因此，氯沙坦被视为前药。

上文给出的“氯沙坦”的定义可有利地由WO-A-03/035039(第3页第28行至第4页第18行)中提及的那些进行补充。

基于本说明书，术语“氯沙坦”表示其药学可接受形式的至少任一种，包括其代谢物。

问题

对于任意的药物剂型，尤其对于氯沙坦的口服剂型，治疗的质量和再现性的保证是主要要求。

然而，可能出现如下现象：氯沙坦的某些口服药物剂型不能满足该要求，因此，对于以相同剂量口服给药的相同治疗剂型，某些患者受益于足够和有效的治疗保护，而某些其它的患者不能得到适当的治疗，和/或更严重地，成为危险副作用的受害者。

氯沙坦的这些口服药物剂型产生不稳定的血浆特征，不能保证一种对所有患者都为均匀的、有效的和可耐受的治疗方法。

对于可每天给药一次或多次的立即释放口服药物剂型(IRF)可观察到这些严重的缺点。

特别地，已经观察到，在给药氯沙坦的口服IR药物剂型后，对于5％至25％的患者，获得的血浆浓度特征导致大振幅的早期血浆浓度峰值，而对于大多数患者，获得的血浆浓度特征导致血浆浓度峰值(Cmax)出现更迟并具有较小振幅。这一特性显著的差异可将患者分成两类群体：具有“快速”特征的群体(Pr)，和具有“缓慢”特征的另一群体(Ps)。

具有过早和大量释放该抗高血压药氯沙坦的这一高变异性可带来严重的后果。

首先，具有非常大振幅的早期浓度峰值的患者将遭受严重的低血压。

第二，在两次给药期间的末了，极低的氯沙坦浓度水平反映出在峰值后血浆浓度的早期降低。因此，在经受相当于峰值的过高的氯沙坦浓度之后，快速群体患者Pr将在两次给药期间末治疗不足。

最后，该高变异性使得医师限制处方剂量，某些患者不能得到正确的治疗。

也可防止药物有用的低剂量剂型的确立或行政批准：

●事实为：由于对于现有技术已知的剂型存在上述提及的变异性，证实不可能以一种满足注册管理局(双盲临床研究对安慰剂或参照组显示出统计上显著差异)的要求的方式来证明，低剂量剂型对于特定人群例如孩子具有治疗价值；

●这类未解决的问题的另一个实例为用于治疗弱表达型高血压的低剂量抗高血压药，对此患者可显示出低血压的偶然发作，例如立位低血压：它可由低剂量ARB剂型经由偶然的过量释放(假若其不会造成危险)显现，会加重低血压发作的危险。

因此，获得氯沙坦的有用的口服药物剂型，特别是获得每日给药剂型是有益的，其可以避免两种患者存在的血浆浓度特征的不稳定性。换言之，所述药物剂型产生均一的血浆浓度特征，而没有氯沙坦的大量和/或早期和/或快速释放是有利的。因此，该目的不同于寻找延缓释放氯沙坦的剂型。

而且，ARB，特别是氯沙坦，通常以片剂按每日一次口服给药。然而，证实这种治疗不理想。特别地，已知很难或根本不能获得动脉压的预期控制，或者以不能再现的方式获得。偶尔也观察到副作用。

潜在的问题特别地为下述(1，2，3)的：