[发明专利]作为钾离子通道打开剂的新的喹啉衍生物

说明书

发明领域

本发明涉及新的吡啶和喹啉衍生物，含有他们的药物组合物，及其在治疗涉及离子通道例如钾通道的病症中的应用。本发明化合物可用于治疗各种病症，包括但不限于尿失禁、膀胱活动过度、高血压、勃起机能障碍、良性前列腺增生、女性性障碍、早产、痛经、肠易激综合征、气道活动过强、癫痫、中风、缺血、阿尔茨海默氏病、帕金森病、心肌损伤、冠状动脉疾病、心绞痛、疼痛、饮食障碍、毛发损失、脱发和秃发。

发明背景

离子通道通过调节离子的跨膜运动而在细胞功能的稳态中起基本作用。细胞活动可以通过改变离子通道活性来影响。这导致膜电位差的改变。钾通道是一组不同并且普遍存在的离子通道。他们主要调节细胞的休止膜电位以及减弱细胞的兴奋水平。功能K_ATP通道是一种异八聚体，是由四个向内的精制钾通道亚单位受体(Kir6.2)和四个磺酰脲受体(SUR)亚单位装配成的。有两个SUR基因，SUR1和SUR2。SUR1/Kir6.2通道是在胰腺和脑中发现的。由SUR2基因产生两个主要的剪接变体，SUR2A和SUR2B，二者仅在C-末端42个氨基酸上有所不同。在心脏和骨骼组织中发现了SUR2A/Kir6.2通道，而在很多组织，包括膀胱的平滑肌中发现了SUR2B/Kir6.2通道(Aguilar-Bryan，L.；Clement J.P.；Gonzales，G.等人.(1998)“Toward understandingthe assembly and structure of KATP channels”Physiol.Rev.8：227-245)。有多种疾病或病症可以用钾通道打开剂来治疗。这些疾病或病症包括膀胱活动过度、尿失禁、男性勃起机能障碍、女性性障碍、早产、良性前列腺增生(BPH)、痛经、神经变性、中风、疼痛、冠状动脉疾病、心绞痛、缺血、饮食障碍、肠易激综合征和脱发。

尿失禁(UI)是一种可能影响患者整个生命质量的疾病。膀胱活动过度(OAB)是最流行的UI形式，据报道，在所有诊断出的UI病例中，流行率从40％提高到70％(Wein，A.J.(2000)“Overactive bladder：defining the disease”Am.J.Manag.Care.6：S559-564)。OAB的特征在于以下症状：尿频率增加、尿急和无意识排尿。OAB的主要原因是突然以及无意识收缩的过度敏感的膀胱。理想的药物活性剂应当抑制无意识的收缩，同时保持正常的排尿收缩完整。ATP-敏感性钾通道打开剂(KCO)能够起这样的活性剂的作用。ATP-敏感性钾通道(KATP)在膀胱平滑肌中表达，并且作为这些细胞中休止膜电位的关键调节剂而起作用。选择性地打开这些通道的化合物超极化细胞，并且降低细胞兴奋性，导致无意识膀胱收缩被抑制，同时保持正常排尿循环正常。

发明概述

本发明涉及式(I)化合物及其可药用盐

其中

a是0-1的整数；

L¹选自-C(O)-和CH(OH)-；

b是0-2的整数；

R¹选自卤素、烷基、卤代烷基、羟基取代的烷基、烷氧基、氰基、烷基-羰基-、烷氧基-羰基-、甲酰基和苯基；

L²选自-C(O)-、-CH(OH)-和-CH₂-；

或者，L¹和L²一起形成5元含氧环；

R²选自氢、羟基、烷基、三氟甲基、芳基和叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基；

其中所述芳基任选被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤素、烷基、烷氧基、烷硫基-、氨基、烷基氨基或二烷基氨基；

条件是：当R²是羟基时，则L¹和L²一起形成5元含氧环；

进一步条件是：当a是1，L¹是-CH(OH)-，b是1，R¹是CF₃，且L²是CH₂时，则R²不是烷基；

进一步条件是：当a是1，L¹是-C(O)-，b是1，R¹是烷氧基，且L²是-CH(OH)-时，则R²不是氢；