[发明专利]一种大规模合成(3R)－3－(2,3－二氢苯并呋喃－5－基)－1,2,3,4－四氢吡咯并[3,4－B]喹啉－9－酮衍生物的有效和立体选择性方法

说明书

相关申请的交叉参考

本申请要求2005年2月25日提交的美国临时专利申请No.60/656354和2005年3月29日提交的美国临时专利申请No.60/665954的利益，该专利申请在本文中为各种目的被全文引用作为参考。

技术领域

本发明涉及一种大规模立体选择性制备(3R)-3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[3，4-b]喹啉-9-酮的有效方法和用来制备作为治疗勃起功能障碍的有效和选择性PDE 5抑制剂的苯并呋喃基吡咯并喹诺酮的关键中间体，以及使用这些化合物的药物组合物和治疗方法。

背景技术

在2001年11月22日公布的WO 01/87882中，公开了一些可作为磷酸二酯酶抑制剂使用的取代的吡咯并吡啶酮衍生物。还公开了一些制备该吡咯并吡啶酮衍生物的方法。

在WO 01/87882家族中的专利和出版物包括美国专利6,818,646和美国专利6,635,638；2005年5月26日公布的美国专利申请2005/0113402(A1)；2004年3月24日公布的美国专利申请2004/0044021(A1)；和2002年1月24日公布的美国专利申请2002/0010183(A1)；它们在本文中为各种目的被全文引用作为参考。

其中所述的意义的化合物是化合物65(称作#65，在所述的WO01/87882第74页实施例50A中提到)和化合物136(称作#136，在所述的WO 01/87882第101页实施例92中提到)。在这些化合物的合成中，一种重要的中间体是(3R)-3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[3，4-b]喹啉-9-酮化合物，它具有下面所示的化学式(A)。

在Tetrahedron Letters 2002，43，8941-8945中报道了经由Pictet-Spengler和Winterfeldt反应合成光学纯的吡咯并喹啉酮。在该文中，用来除去手性辅助基团的催化加氢条件产生5-15％的过度还原的副产物，所要产物为94％e.e.，它需要另外用手性HPLC纯化以提高终产物的光学纯度(≥97％e.e.)。因此，需要一种适合大规模制造式I化合物的有效的对映选择性的合成方法。

本发明的合成途径在许多方面是优越的。起始物色胺和2，3-二氢苯并[b]呋喃-5-甲醛是市场上可购得的并且价廉；而且本途径不需要用色谱纯化法来纯化中间体和最终产物。再者，用来分离(R)-对映异构体和(S)-对映异构体的拆解剂N-乙酰-D-亮氨酸可以以高的化学纯度和对映体纯度回收。富集着(S)-对映体的混合物被差向异构化，以高(＞93％)产率形成接近外消旋的混合物，将其用再循环的拆解剂拆解，得到具有高化学纯度和对映体纯度的另外33±3％产率所要的(R)-对映体。所有的方法都是可放大和可重复的。

发明概要

本发明涉及一种用于有效地对映选择性合成通式I化合物的简单实用的工业方法和一种有效的制造方法：

其中

X选自-CH₂-，NH，O和S；

R选自H，C_1-10烷基，被C_1-6烷氧基取代的C_1-10烷基，或被卤素、芳基、杂芳基、杂环、C(O)-C_1-10烷基、C(O)-芳基、C(O)O-C_1-10烷基或C(O)O-芳基取代的C_1-10烷基。

本发明提供了一种方法，它包括作为第一步骤的容易得到的色胺与式II的醛缩合形成式XI的席夫碱。

式XI的席夫碱的形成可以在合适的溶剂中，例如在二甲苯、甲苯或其它与水共沸的溶剂中进行。

优选利用捕集器，例如Dean-Stark装置，除去反应期间形成的水。当缩合步骤完成时，可以利用例如减压蒸发法除去溶剂。

对于随后的关环反应，可以将式XI的席夫碱溶在合适的溶剂例如二氯甲烷中。加入适当的酸，优选强布朗斯台德酸或Lewis酸，例如三氟乙酸，作为催化剂。