[发明专利]一种大规模合成(3R)－3－(2,3－二氢苯并呋喃－5－基)－1,2,3,4－四氢吡咯并[3,4－B]喹啉－9－酮衍生物的有效和立体选择性方法

权利要求书

1.一种制备式I化合物或其盐的方法

其中

X选自-CH₂-，NH，O和S；

R选自H，C_1-10烷基，被C_1-6烷氧基取代的C_1-10烷基，或被卤素、芳基、杂芳基、杂环基、C(O)-C_1-10烷基、C(O)-芳基、C(O)O-C_1-10烷基或C(O)O-芳基取代的C_1-10烷基，

其中使用N-乙酰-D-亮氨酸。

2.根据权利要求1的方法，其中使用N-乙酰-D-亮氨酸作为拆解剂。

3.根据权利要求1的方法，其加工步骤包括用N-乙酰-D-亮氨酸将式III的中间体拆解，其中X选自CH₂、NH、O或S：

4.一种用N-乙酰-D-亮氨酸拆解式III中间体的方法，其中X选自CH₂、NH、O或S：

5.一种制备其中X选自CH₂、NH、O或S的式I化合物的方法，包括以下步骤：

a)通过色胺与式II的醛反应，制备式III中间体：

b)通过式III中间体与N-乙酰-D-亮氨酸反应，制备对映体富集的式IV中间体：

c)通过将式IV中间体保护，制备式VII中间体：

d)将式VII中间体转化成式VIII中间体：

e)将式VIII中间体去保护，从而得到式I化合物，其中R是H(用式I-H表示)：

f)将式I-H化合物转化成式I化合物。

6.一种制备其中R是H和X是CH₂的式I化合物的方法，包括以下步骤：

a)通过色胺与式II-C的醛反应，制备式III-C中间体：

b)通过中间体III-C与N-乙酰-D-亮氨酸反应，制备对映体富集的式IV-C中间体：

c)将式IV-C中间体保护，制备式VII-C中间体：

d)将式VII-C中间体转化成式VIII-C中间体：

e)将式VII-C中间体去保护，从而得到式I-C化合物：

7.一种将富集(S)-对映体的(1S)-1-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉混合物差向异构化，形成接近外消旋的(±)-1-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉混合物的方法。

8.权利要求7的一种方法，其中接近外消旋的(±)-1-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉混合物的化学产率高于90％。

9.权利要求7的一种方法，其中使用三氟乙酸作为催化剂。

10.权利要求1的方法，其中的步骤之一是富集(S)-对映体的(1S)-1-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉混合物的差向异构化。

11.制备式12化合物的一种方法：

其步骤包括：

a)式(A)化合物

与2-溴吡啶在THF中于钯催化剂和BINAP配体存在下反应，得到式11化合物：

b)式11化合物与甲磺酸反应。

12.一种制备式(A)化合物的方法：

其中包括以下步骤：

a)式16化合物

与过一硫酸钾和3-氯过苯甲酸反应，得到式21化合物：

b)式21化合物与碱水溶液反应得到中间体，随后将该中间体去保护。