[发明专利]光学活性四氢萘衍生物

说明书

技术领域

本发明涉及N-[(1-乙基-1H-吡唑-4-基)甲基]-5-羟基-N-(6-异丙基吡啶-3-基)-1，2，3，4-四氢萘-1-甲酰胺，其药理可接受的盐，水合物或溶剂化物(下文简称为本发明化合物)的一种新颖的光学活性形式，其制药上的应用和生产的中间体。

背景技术

当补体系统被活化时，酶降解补体系统的蛋白质，产生具有各种生理活性的片段。其中的一个片段，补体组分C5a，为分子量约11.000的糖蛋白，由74个氨基酸组成，具有强致炎作用。C5a显示了宽作用范围，诸如平滑肌收缩，促进血管渗透性，白细胞移动，白细胞脱粒，产生活性氧簇，增强抗体的产生，细胞因子诱导，TNF(肿瘤坏死因子)和白三烯产生等。并且据说会产生一些疾病，诸如，自体免疫疾病(例如，风湿病和全身性红斑狼疮等)，败血症，成人呼吸窘迫综合征，肺慢性阻塞性疾病，过敏性疾病(例如，哮喘等)，动脉硬化症，心脏梗塞，脑梗塞，牛皮癣，阿尔茨海默病，由于缺血再灌注，外伤，烧伤，手术创伤等导致的白细胞活化造成的严重脏器损伤(例如，肺炎，肾炎，肝炎，胰腺炎等)等[Annu.Rev.Immunol.，vol.12，pp.775-808(1994)(非专利文献1)，Immunopharmacology，vol.38，pp.3-15(1997)(非专利文献2)，Curr.Pharm.Des.，vol.5，pp.737-755(1999)(非专利文献3)和IDrugs，vol.2，pp.686-693(1999)(非专利文献4)]。

因此，期望具有C5a受体拮抗作用的化合物作为新颖的非类固醇型抗发炎药。此外，还期望它可作为预防或治疗经C5a受体入侵的细菌或病毒导致的传染性疾病的药物。

已公开了关于C5a拮抗剂的各种专利申请。其中，WO02/22556公开了N-[(1-乙基-1H-吡唑-4-基)甲基]-5-羟基-N-(6-异丙基吡啶-3-基)-1，2，3，4-四氢萘-1-甲酰胺的外消旋物(专利文献1，实施例89)，但缺少关于光学活性形式的描述。

【非专利文献1】Annu.Rev.Immunol.，vol.12，pages 775-808(1994)

【非专利文献2】Immunopharmacology，vol.38，pages 3-15(1997)

【非专利文献3】Curr.Pharm.Des.，vol.5，pages 737-755(1999)

【非专利文献4】IDrugs，vol.2，pages 686-693(1999)

【专利文献1】WO02/22556

发明内容

本发明所解决的问题

本发明目的在于提供一种新颖的化合物，其与通常已知的N-[(1-乙基-1H-吡唑-4-基)甲基]-5-羟基-N-(6-异丙基吡啶-3-基)-1，2，3，4-四氢萘-1-甲酰胺(专利文献1，实施例89)相比，C5a受体拮抗活性和生物利用度更优异，以及其中间体的生产。

解决问题的方法

鉴于上述问题，发明者已进行了深入的研究，发现与其外消旋物相比，(1S)-(-)-N-[(1-乙基-1H-吡唑-4-基)甲基]-5-羟基-N-(6-异丙基吡啶-3-基)-1，2，3，4-四氢萘-1-甲酰胺是C5a受体拮抗活性和生物利用度更优异的化合物，这导致了本发明的完成。

因此，本发明提供下列内容。

(1)下式(I)表示的(1S)-(-)-N-[(1-乙基-1H-吡唑-4-基)甲基]-5-羟基-N-(6-异丙基吡啶-3-基)-1，2，3，4-四氢萘-1-甲酰胺

其药理可接受的盐，水合物或溶剂化物。

(2)(1S)-(-)-N-[(1-乙基-1H-吡唑-4-基)甲基]-5-羟基-N-(6-异丙基吡啶-3-基)-1，2，3，4-四氢萘-1-甲酰胺，其药理可接受的盐，水合物或溶剂化物的晶体。

(3)(2)所述的晶体，其为(1S)-(-)-N-[(1-乙基-1H-吡唑-4-基)甲基]-5-羟基-N-(6-异丙基吡啶-3-基)-1，2，3，4-四氢萘-1-甲酰胺的晶体。

(4)(2)或(3)所述的晶体，用粉末X射线衍射仪，在衍射角2θ约14.6°(±0.2°)处出峰。(5)(2)到(4)中所述任一的晶体，用粉末X射线衍射仪，在衍射角2θ约10.0°(±0.2°)处出峰。