[发明专利]含普拉克索的缓释片剂

说明书

本申请是申请日为2003年7月25日、申请号为03817878.8、发明名称为“含瑞波西汀的缓释片剂”的中国专利申请的分案申请。

发明领域

本发明涉及片剂制剂，更具体地说涉及用于口腔递送水溶性药物或前药的缓释片剂组合物。

发明背景

许多活性药物试剂，包括药物和前药，已经能配制成可经口腔递送的剂型，这种剂型在一段时间内能使上述治疗剂有效缓释以允许每天给药一次。配制这类剂型公知的系统包括含亲水聚合物的基质，其中所述试剂分散于基质中；在基质溶解或溶蚀时，试剂在一段时间内在胃肠道中释放。包括上述基质系统的缓释剂型适宜制备成压缩片，本文中描述为″基质片″。

在水中溶解度较高的药物和前药，例如溶解度为10mg/ml或更高，给配方设计师带来的挑战是希望提供一种缓释剂型，且溶解度越高挑战越大。这些挑战以在水中溶解度为约200mg/ml的普拉克索二盐酸盐和在水中的溶解度为250mg/ml的瑞波西汀甲磺酸盐为例子进行很好地举例说明。

普拉克索(I)是一种用于治疗帕金森氏病的多巴胺D₂受体激动剂。二盐酸盐形式的普拉克索在美国可在市场上买得到的，如Pharmacia&Upjohn生产的片剂Mirapex。这类片剂为0.125mg、0.25mg，0.5mg、1.0mg和1.5mg强度的速释片剂，设计成用于口服给药每天三次、每次一片以提供0.375至4.5mg的日剂量的片剂。参见Physicians′Desk Reference第57版(2003)，2768-2772。除非另作说明本文中的剂量以普拉克索二盐酸盐一水合物的量表示；1.0mg普拉克索二盐酸盐一水合物相当于约0.7mg普拉克索碱。

对于速释普拉克索二盐酸盐片剂，每日三次的给药方案能很好地为个体耐受，但若每日一次的给药方案成为可能则个体的依从性将得到很大改善。关于这一点，应当注意该药物的主要适应症帕金森氏病是一种随着年岁的增加而越来越普遍的痛苦，并且常常伴随记忆力下降。每日一次的给药方案将对提高老龄个体的依从性特别有用。

本发明人已经发现亲水性基质片的普拉克索二盐酸盐一水合物的制剂通常不足以提供符合每日一次剂量给药的缓释性质。可以通过用缓释包衣更进一步改进释放特性。这类包衣一般含有疏水性聚合物和亲水性的致孔剂。

在基质片上提供包衣产生了另外的问题。增加的处理操作包括包衣步骤，需要足够的片剂硬度以避免在这些操作过程中尤其是在高速加工情况下片剂破裂和/或磨损。

瑞波西汀(II)是一种用于治疗忧虑症的选择性的去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)。甲磺酸盐形式的瑞波西汀在英国和其它地方有市售如Pharmacia&Upjohn生产的Edronax片剂。这些片剂是具有折断刻痕便于等分的速释片剂。每片Edronax片剂含4mg瑞波西汀，并设计成每天口服给药两次以提供4至12mg日剂量的片剂，必要时可将其等分。参见British National Formulary第41版(2001)，196。除非另有说明，本文中剂量以瑞波西汀碱的量表示。

对于速释瑞波西汀片剂，每日两次的给药方案能很好地为个体耐受，但若每日一次的给药方案成为可能并基本上不增加不良副作用的可能性将使个体的依从性将得到很大改善。关于这一点，应当注意该药物的主要适应症，忧虑症是一种常常伴随较差依从性的痛苦。

本发明人已经发现亲水性的基质片的瑞波西汀盐制剂可以提供符合每日一次剂量给药的缓释性质。然而，所得到的片剂在加工过程，尤其在高速制片操作中易于破坏和/或磨损。

已经证实难以配制缓释与加工性质适当结合的片剂，其中药物为具有较高溶解度的药物，如普拉克索或瑞波西汀的盐。

美国专利6,197,339公开了一种在基质中含(R)-5，6-二氢-5-(甲氨基)-4H-咪唑并[4，5-ij]-喹啉-2(1H)-酮(Z)-2-丁烯二酸盐(1∶1)(舒马尼罗(Sumanirole)马来酸盐)的缓释片剂，其中基质含有羟丙基甲基纤维素(HPMC)和淀粉。该片剂被公开用于治疗帕金森氏病。该专利公开的合适的淀粉包括预胶化的淀粉。

美国专利5,458,887公开了一种含渗透性芯和包衣的控释片剂，该芯由药物与水胀型组分，如HPMC或聚环氧乙烷混合构成，包衣含抗水性聚合物和少量起致孔剂作用的水溶性化合物。当由水溶性化合物溶解而在包衣上形成孔时，水涨性成分使芯膨胀并提供与胃肠液接触的富含药物的表面。