[发明专利]超顺磁性复合微粒载药体及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种以超顺磁性复合微粒为载体与药物复合的技术，特别是一种主要用于磁靶向治疗的超顺磁性复合微粒载药体及其制备方法。

背景技术

随着纳米技术的发展人们已开始对纳米微粒作为药物载体的应用进行了一些研究，特别是在靶向治疗中的应用研究。

20世纪70年代Widder等首先提出磁性药物的靶向治疗，提出了将化疗药物负载于生物相容性磁性微粒上，并用于体内治疗的概念，进行了一种在白蛋白包覆的Fe₃O₄磁性微粒上固定阿霉素，并应用于治疗大鼠尾部肿瘤的试验(Widder K J et al，Magnetic microsphere：A model system for sitespecific drug delivery in vivo[J]，Prc Soc Exp Biol Med，1978，158(1)：141-146)。该磁性白蛋白微球直径在1μm左右，浓度约为1mg/ml，是一种包裹有磁性颗粒(Fe₃O₄，粒径为10nm-20nm)和药物的变性白蛋白复合体，应用热变性法合成。

之后，不少国内外的专家在这方面展开研究，但实验中发现，由于磁性微粒粒径过大等原因，容易引起实验动物血栓样血管阻塞，甚至出现动物死亡的例子，限制了在临床上的应用。但研究人员在磁性载体等方面不断加以改进，使磁性载药微粒在临床应用上有了较大的突破。

1996年，德国的Lübbe等首次将磁性药物应用于临床试验(Lübbe AS，Bergemann C，Ri ess H，et al.Clinical experiences with magnetic drugtargeting-A phase I study with 4’-epidoxorubicin in 14 patients withadvanced solid tumors[J]，Cancer Res.1996，56(20)：4686～4693)。2002年，美国的FeRx公司的磁导向载体-阿霉素(MTC-DOX)技术已通过美国FDA认证，主要用于肝癌的治疗，在2002年11月“分子靶向和癌症治疗”的年会上，FeRx公司报道了靶向治疗肝细胞癌的I/II临床试验结果，显示了这项新技术在治疗肝癌上的巨大潜力。磁性药物靶向治疗在临床上得到了很好的应用，病人在治疗过程中能够很好地耐受，没有不适症状，心脏血管参数和体温也没有改变，通过磁共振成像技术、药物动力学及铁磁液体的探测，表明铁磁液体能够将药物成功地导向病人的肿瘤部位，而且磁性药物靶向治疗的方案是安全的。

国内张阳德等人也开展了用磁性微粒靶向治疗的研究，如中国专利CN1476896A公开了一种纳米药物载体的制法：是用氯化铁、氯化亚铁混合液与氨水作用，生成的四氧化三铁溶液与阿霉素、白蛋白混合，加入棉籽油，装入细胞粉碎仪，进行超声混匀，使磁性铁包裹着阿霉素和白蛋白的微粒分散在油脂内，然后再用乙醚溶解油脂，即得到粒径为0.1-1μm的阿霉素磁性白蛋白微球。

上述磁性微粒的磁性核心材料单一，用的都是铁的氧化物，必须先在其外包覆白蛋白等大分子材料，才能负载药物，也就是说必须依靠第二载体才能复合药物，所以其选择吸附能力及固定化容量有限。

中国专利ZL03124061.5、ZL03153486.4公开了本申请人的一种核/壳型超顺磁性复合微粒和一种组装型磁性复合微粒，之后，这两种磁性复合微粒被发明人称为金磁微粒。金磁微粒是指以磁性纳米粒子或磁性纳米粒子的聚集体为核，在核表面包覆单质金、银等贵金属壳层形成的磁性复合微粒，也指以磁性纳米粒子或磁性纳米粒子的聚集体为核，在核表面组装纳米金、银等贵金属粒子形成的磁性复合微粒。所述磁性纳米粒子包括Fe₃O₄、γ-Fe₂O₃等铁的氧化物粒子，单质Fe、Co、Ni粒子，或由Fe与其它金属元素形成的正铁酸盐粒子；磁性纳米粒子的聚集体是指经修饰后形成的Fe₃O₄、γ-Fe₂O₃等铁的氧化物粒子聚集体，经修饰后形成的单质Fe、Co、Ni粒子聚集体，或经修饰后形成的Fe与其它金属元素形成的正铁酸盐粒子聚集体。但公开的专利文件只涉及核酸、寡核苷酸探针、抗原、抗体、酶、多肽、多糖、亲和素、链亲和素或细胞在金磁微粒表面的标记以及金磁微粒在生物及非生物检测中的应用，未涉及到载药体及制备方法相关方面的内容。

发明内容