[发明专利]一类肉桂醇类化合物及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明属于有机化学和药物化学领域，具体而言，本发明涉及具有抗氧化和抑制黄嘌呤氧化酶作用的式(1)所示的一类新型肉桂醇类化合物及其制备方法和用途。

背景技术

很多疾病由机体细胞的氧化过程引起。氧压是由机体细胞产生和清除自由基之间的失调所引起的，可诱发多种疾病。氧压可引起神经系统疾病，如中风，帕金森氏病，阿尔茨海默病。另外它还跟其它疾病的病理途径有关，如心脏病、自身免疫性疾病、肿瘤、病毒性疾病(如AIDS、肝炎)。寻找新的抗氧化剂成为治疗由氧压引起的各种疾病的有效途径，因此抗氧化剂的研究将是下一世纪的治疗疾病延长生命的重要方向之一。迅速筛选出高效低毒的抗氧化剂，尤其是天然产物或者以天然产物为骨架的衍生物，是开发抗氧化作用机制新药的一条捷径。

肉桂醇类化合物广泛存在于天然产物中，对于其活性的研究近年来逐渐趋向于活跃。近来的研究表明，肉桂醇类化合物具有：1.抗氧化和清除自由基活性；2.对ADP诱导的血小板聚集有抑制作用；3.抗促癌作用，做为肿瘤化学预防物质等活性(PCT Int.Appl.(2003)，WO2003048101；PCT Int.Appl.(2003)，WO2004000315；Journal of Medicinal Chemistry，23(10)，1122)。然而天然界存在的苯环上带有烷基取代基类的肉桂醇衍生物并不太多。一般来讲天然存在的肉桂醇类化合物一般以氧原子直接连于苯环上形成单氧或二氧取代者较为多见。为了探讨苯环上带有烷基取代基类结构的肉桂醇类化合物的活性规律，并为了发现活性更好的具有肉桂醇骨架的化学药物，需要有更多的结构与活性相结合的实例。

据此我们设计并制备出一类4-烷氧基-3烷基取代的肉桂醇类系列衍生物，并对其体外清除超氧阴离子自由基、清除二苯基苦基苯肼自由基(DPPH)、抑制自由基诱导的脂过氧化物生成的抗氧化活性进行了测试。

此外，现代医学理论证实痛风病的致病因素之一是黄嘌呤氧化酶(EC1.2.3.2，简称为XO)。此酶是体内核酸代谢的一个重要酶，能催化次黄嘌呤和黄嘌生成尿酸和超氧阴离子，若机体不能及时清除产生的尿酸，使尿酸结晶盐在关节处沉积，就会引起痛风；产生过多的超氧阴离子也可引起多组织受损，因此测定化合物对XO的作用对发现新的XO抑制剂和其抗氧化作用有重要意义。

如何从天然产物以及其衍生物中筛选出黄嘌呤氧化酶抑制剂先导化合物是开发治疗痛风病新药的重要任务。据此我们还将制备出的该类4-烷氧基-3烷基取代的肉桂醇类化合物对体外抑制黄嘌呤氧化酶活性进行了测试。

综上所述，本发明涉及一类全新结构的肉桂醇类衍生物，它具有清除超氧自由基活性、清除DPPH自由基、抑制自由基诱导的脂过氧化物生成的活性、抑制黄嘌呤氧化酶活性，可以预期发展成为防治病变过程中产生自由基的疾病包括炎症疾病、自身免疫性疾病、放射治疗后遗症、肿瘤、心肌缺血、心肌肥厚、衰老、变态反应、动脉粥样硬化等疾病以及由黄嘌呤氧化酶引起的疾病包括痛风病的药物组合物。由此完成了本发明。

发明内容

本发明的目的是提供一种具有清除超氧阴离子自由基活性、清除DPPH自由基活性、抑制自由基诱导的脂过氧化物生成的活性、抑制黄嘌呤氧化酶活性化合物。具体而言，本发明提供了一种式(1)所示的肉桂酶衍生物及其药用盐或其溶剂化物：

其中：X为氢或氧；当X为氢时C＝X双键不存，R₁为氢；当X为氧时C＝X双键存在，R₁为氢或含1-8个碳的烷基；R₂可以取代在苯环的任意未取代位置，分别选自氢，卤素，硝基，取代或非取代的羟基；R₃选自氢，1-15个碳的烷基，酰基，芳环或杂环；R₄为羟基或乙烯基。式(1)化合物中2，3位的双键构型为反式；