[发明专利]一种托曲珠利的制备方法

说明书

技术领域：

本发明属于兽药制备技术领域，主要提出一种托曲珠利的制备方法。

背景技术：

球虫病是畜禽中最为常见和侵害性最强的一种疫病，对养殖业的危害是相当严重的，加之由于该病的发生常造成机体抵抗力下降，往往伴发或继发感染各类细菌性疾病，给临床诊断及治疗带来了极大的困难，目前能控制本病的主要手段仍然是采取药物防治，现药物防治球虫病的主要问题有：所有上市药物用药后少则数日，多则1-3年，球虫很快产生抗药性，多数药物不仅对畜禽有毒副作用，且残留于肉蛋等产品中，影响产品质量和人的健康。托曲珠利属三嗪酮化合物，为新型、高效、低毒抗球虫药，对鸡柔嫩、堆型、毒害、布氏、巨型艾美尔球虫作用极强，用药后除能有效地控制盲肠球虫的发生和死亡外，甚至能使病鸡球虫卵囊全部消失，为理想的杀球虫药。本发明提出一种合成托曲珠利的一条路线。

发明内容：

为了解决现有球虫耐药性日益增强的问题，本发明提供一种托曲珠利的制备方法，使托曲珠利能够顺利地实现工业化大生产，从而有效地控制盲肠球虫的发生和死亡，甚至能杀死全部球虫卵囊。

为了实现上述发明目的，本发明采用如下技术方案：

所述的托曲珠利的制备方法，托曲珠利即1-[3-甲基-4-(4-三氟甲硫基苯氧基)苯基]-3-甲基-1，3，5，-三嗪-2，4，6(1H，3H，5H)-三酮时，从对硝基氯苯、硫磺、硫化钠、硫酸二甲酯反应得甲硫化物经氯代物、氟代物、氨基化物、对酚、甲硝氯苯、硝苯醚、氨苯醚、异腈酸酯、甲基脲而得到托曲珠利。

反应化学方程式：

(1)对硝苯甲硫化物

(2)氯代物

(3)氨基化物

(4)对酚

(5)甲硝氯苯

(6)硝苯醚

(7)氨苯醚

(8)异腈酸酯

(9)甲基脲

(10)托曲珠利

反应1：对硝基氯苯与硫磺、硫化钠在甲醇存在状态下反应后与硫酸二甲酯在碱性条件下反应得甲硫化物。碱液可以用氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠等，优选氢氧化钠。反应温度50-70℃之间，优选55-65℃之间。收率90％以上。

反应2：在有机溶剂存在的条件下，通氯气使甲硫化物与其反应生成氯代物。有机溶剂可以用氯仿、二氯甲烷、丙酮等。反应温度在50-80℃之间。收率92％以上。

反应3：氯代物与三氟化锑反应(温度40-60℃)得氟代物。水、铁粉、盐酸、氯化铵混合搅拌升温到90-100℃之间保持1-2小时，降温到30-50℃，加入氟代物，升温回流2-4小时，水蒸汽蒸馏，馏分蒸入收集釜，蒸到馏分中无氨基化物为止。静置分层，放出物料，得氨基化物。收率89％以上。

反应4：在硫酸水溶液中缓慢滴加氨基化物，降温至10-20℃之间滴加亚硝酸钠水溶液，使物料完全溶解，即得对酚。收率93％以上。

反应5：红色基-RL与盐酸搅拌成棕褐色混悬均一液，滴加氯化亚铜盐酸溶液，后滴加亚硝酸钠水溶液，60-80℃保持1-3小时，水洗三次，弃去水层，升温常压水蒸汽蒸馏至馏分中不再有甲硝氯苯馏出为止，抽滤得甲硝氯苯。收率98％以上。

反应6：二甲基亚砜、碳酸钾、对酚，搅拌均匀，升温至50-75℃左右，保持搅拌20分钟，滴加甲硝氯苯的二甲基亚砜溶液。升温至90-110℃左右，保持搅拌3小时，减压蒸馏二甲基亚砜，蒸干后加水冷却至10-15℃，甩滤，将滤饼与石油醚按1∶2的比例搅拌均匀，加入活性炭，升温至回流保持1-3小时，趁热过滤，滤液冷却至10-15℃，结晶1小时，抽滤得硝苯醚。收率98％以上。

反应7：硝苯醚溶于无水甲醇中，再在氮气保护下加入催化剂，氮气置换空气4次，氢气置换氮气2-3次，置换完后，使釜内压力保持0.75-0.8Mpa之间通氢气反应10-16小时，用氮气置换氢气2-3次，用氮气压滤，真空浓缩清液得氨苯醚。收率97％以上。

反应8：甲苯、固体光气，搅拌滴加氨苯醚溶液，回流2-4小时，回流完毕，真空减压蒸甲苯，蒸至温度升至84-86℃即可放料，得异腈酸酯。收率93％以上。