[发明专利]一种紫杉醇和多西紫杉醇的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种紫杉醇以及多西紫杉醇的合成方法，具体地说，涉及一种紫杉醇和多西紫杉醇侧链的合成以及对母环10-去乙酰基巴卡丁III(10-DAB)进行修饰，然后母环与侧链发生缩合反应从而得到紫杉醇和多西紫杉醇。

背景技术

紫杉醇(paclitaxel)是从紫杉科树种中提取出来的天然有机化合物，1967年美国化学家Wall和Wani等首先从太平洋紫杉(短叶红豆杉，Taxus.brevifolia)树皮中提取出来的具有独特抗肿瘤活性的二萜类化合物。1971年Wani(J.Amer.Chem.Soc.，1971，93，2325)首次报道从印度短叶红豆杉(Taxus.brevifolia)中分离得到紫杉醇，并确认对肺癌、肝癌、乳房癌、白血病等肿瘤细胞具有广泛的强杀伤作用，且副作用非常小。

1972年Schiff等(Nature，1979，277，665)确认了紫杉醇的药理作用机理，它属于一种高效细胞毒素，具有独特的抗肿瘤机理。它作用于微管蛋白，对于迅速分裂的肿瘤细胞，紫杉醇“冻结”有丝分裂纺锤体，从而使肿瘤细胞停止在G2期和M期，直至死亡。1992年底获得美国FDA批准上市，用于治疗对常规化疗无效的卵巢癌和乳腺癌。其抗肿瘤活性高于噻唑呋啉、顺铂、依托泊甙、阿霉素和氟尿嘧啶等常用抗肿瘤药物。

目前，肿瘤是人类健康的第二大杀手，中国肿瘤的发病率也逐年增加，而紫杉醇和多西紫杉醇是目前临床中最有效的抗肿瘤药物，因此，紫杉醇和多西紫杉醇一直是国内外科学家研究的热点。

紫杉醇可以通过杉树提取法、全合成和半合成法及组织培养法等制备。据报道，紫杉醇在红豆杉树皮中的含量约为万分之二左右(Wani，M.C.；Taylor，H.L.；Wall，M.E.；Coggin，P.；Mcphail，A.T.J.Am.Chem.Soc.1971，93，2325.1986，42，4451)，一个癌症病人一个疗程的紫杉醇用量约需从三至五棵百年生红豆杉树皮中提取获得。由于红豆杉植物属于珍贵濒临品种，资源稀少，生长缓慢。从红豆杉树皮中提取紫杉醇对环境和物种的保护极为不利，因此，寻找其他的手段来制备紫杉醇及其类似物是刻不容缓的。但全合成的方法成本高，步骤繁杂，并且收率极低，不适合大生产。组织培养法也同样存在产率低，难以大规模生产的问题。因此，人工半合成方法是目前获取上述药物的唯一有效途径。目前，多数半合成方法都是由10-DAB出发，通过半合成方法与侧链缩合而制备紫杉醇及多西紫杉醇。据资料显示，10-DAB在红豆杉树叶中的含量高达1‰(Chauviere，G.；Guenard，D.；Picot，F.；Potier，P.C.R.Senaces Acad.Sci.，Ser21981，293，501；Gureitte-Voegelein，F.；Senilh，V.；David，B；Guenard，D；Potier，P.Tetrehadron 1986，42，4451)。同时，10-DAB也是从红豆杉树皮中提取紫杉醇时的副产物。鉴于树叶资源的可再生性，和从物种、生态保护的角度出发，半合成方法制备紫杉醇和多西紫杉醇是具有重要的社会意义和经济价值的。

目前，紫杉醇和多西紫杉醇的半合成方法很多，其中侧链的合成和母环的修饰是目前需要解决的关键技术问题。目前已知的合成方法主要有如下几种：

1.C-13侧链的合成

1.1β-内酰胺类型侧链的合成

1.1.1以光学纯苯乙胺或光学纯对甲氧基苯乙胺制备的烯夫碱1为起始物，通过与α-乙酰氧基乙酰氯2发生2+2环加成反应而获得四元环β-内酰胺中间体3，再通过若干步反应而制备β-内酰胺类型侧链4(式1，US5939561；US5608102)。

式1，以光学纯苯乙胺或光学纯对甲氧基苯乙胺为原料制备多西紫杉醇侧链

1.1.2以二苯基叔丁基硅保护的苏氨酸甲酯5为原料，制备烯夫碱6，化合物6再通过与乙酰氧基乙酰氯2发生2+2环加成反应以84％产率和90％非对映选择性得到β-内酰胺中间体7，再通过一系列反应得到β-内酰胺中间体9(式2，EP 0525589)。

式2，以二苯基叔丁基硅保护的苏氨酸甲酯为起始原料制备紫杉醇侧链

1.1.3以三异丙基硅保护的α-羟基乙酸((1R，2S)2-苯基-环己醇)酯10为起始物，在强碱的作用下，通过与三甲基硅保护的烯夫碱12发生亲核环化反应以80％收率和大于95％de值来制备β-内酰胺中间体13(式3，US 6218553；US6187916；WO9418164)。