[发明专利]一种紫杉醇和多西紫杉醇的合成方法

权利要求书

1.一种紫杉醇和多西紫杉醇的合成方法，由如下步骤组成：

光学纯的噁唑啉中间体49的合成：

R₁＝C₁-C₈直链或支链烷基，C₃-C₈环状烷基或C₇-C₁₂烷代苯基

R₁＝C1-C8直链或支链烷基，C3-C8环状烷基或C7-C12烷代苯基

R₂＝Ar

侧链的合成：

R₁＝C1-C8直链或支链烷基，C3-C8环状烷基或C7-C12烷代苯基

R₂＝Ar

R₁＝C1-C8直链或支链烷基，C3-C8环状烷基或C7-C12烷代苯基

R₂＝Ar

紫杉醇或多西紫杉醇的合成：

①.关键中间体49的合成：

a.苯甲醛30与氯乙酸酯46在碱催化下发生Darzens缩合生成消旋的α，β-环氧羧酸酯47；

b.α，β-环氧羧酸酯47经Ritter type反应、还原反应再经酶拆分得光学纯的中间体噁唑啉49；

②.中间体49化合物分别经苯甲酰基、叔丁氧羰基保护氮上的活泼氢，酯基水解分别得紫杉醇和多西紫杉醇的侧链；

③.紫杉醇或多西紫杉醇的合成：

上述侧链51与紫杉醇的母环55缩合，开环、脱去7-OH保护基得光学活性的紫杉醇产物；

上述侧链53与多西紫杉醇的母环45缩合，开环、叔丁氧羰基保护氨基，然后脱去7-OH，10-OH的羟基保护基得光学活性的多西紫杉醇。

2.根据权利要求1所述的紫杉醇和多西紫杉醇的合成方法，其特征在于步骤a中所用溶剂为：苯、甲苯、二甲苯、戊烷、环己烷、庚烷、二氯甲烷、氯仿、乙醚、四氢呋喃、乙醇。

3.根据权利要求1所述的紫杉醇和多西紫杉醇的合成方法，其特征在于步骤a中所述的碱为：醇钠、氨基钠、氢化钠、氢化钾、叔丁醇钾。

4.根据权利要求1所述的紫杉醇和多西紫杉醇的合成方法，其特征在于步骤b中溶剂为R₂CN，R₂为苯基、苄基，α，β-环氧羧酸酯47在2当量的三氟化硼乙醚溶液中发生Ritter type反应，反应物不经处理用催化剂还原，所述催化剂为Pd/C，Raney-Ni，铂，亚铬酸铜，氯化三(三苯基膦)合铑，氯氢化三(三苯基膦)合钌，氢化三(三苯基膦)合铱。

5.根据权利要求1所述的紫杉醇和多西紫杉醇的合成方法，其特征在于步骤b中所用的拆分酶为诺维信固定化脂肪酶，在溶剂丁醇、戊醇、乙醇或辛醇中拆分，拆分得光学纯化合物49，固定化酶的用量为酶作用物重量的5％-30％。

6.根据权利要求1所述的紫杉醇和多西紫杉醇的合成方法，其特征在于步骤③中以10-DAB化合物40作原料先用有机硅试剂保护7位羟基得化合物54i，

再用乙酰氯保护10位羟基得化合物55，反应溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、N，N-二甲氨基甲酰胺，碱选自三乙胺、吡啶、咪唑、二异丙基乙基胺弱碱。

7.根据权利要求1所述的紫杉醇和多西紫杉醇的合成方法，其特征在于步骤③中以光学纯的10-DAB为原料与氯甲酸三氯乙酯反应脱氯化氢得化合物45。

8.根据权利要求1所述的紫杉醇和多西紫杉醇的合成方法，其特征在于步骤③中化合物55与侧链化合物51在催化剂1，3-二环己基碳化二亚胺和N，N-二甲基氨基吡啶催化下发生缩合反应得中间体化合物56i，再在酸性条件下开环脱去7-OH的保护基得目标产物，所用的酸选自甲酸，乙酸，苯甲酸，草酸，丁烯二酸，稀盐酸。

9.根据权利要求1所述的紫杉醇和多西紫杉醇的合成方法，其特征在于步骤③中化合物45与化合物53在催化剂1，3-二环己基碳化二亚胺和N，N-二甲基氨基吡啶催化下发生缩合反应得中间体57i，再在酸性条件下开环得化合物58，再用叔丁氧羰基保护氨基得化合物59，然后脱去7-OH，10-OH的保护基得目标化合物多西紫杉醇。