[发明专利]阿德福韦酯无水结晶物、其制备方法以及药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及核苷类药物领域，具体地说涉及阿德福韦酯无水结晶物、其制备方法以及药物组合物。

背景技术

阿德福韦酯(adegovir dipivoxil)是一种新型的HBV DNA聚合酶抑制剂，是一种新型的抗病毒药物，其化学名称为：9-{[2-(双特戊酰氧甲)磷酰甲氧]乙基}腺嘌呤，其对人和动物的反转录病毒感染(如HIV、SIV、FIV等)、各种肝炎病毒感染(如HBV、HCV等)和DNA病毒感染(如疱疹病毒、HSV1、HSV2等)显示处较好的抗病毒活性。许多专利和文献披露了阿德福韦酯的有关信息，如：美国专利U.S 4724233；欧洲专利E.P481214；Starrett等，Antiviral Res.(1992)19：267～273，和J.Med.Chem.(1994)37：1857～1864；Benzaria等，J.Med.Chem.(1996)39：4958～4965；张勇等，沈阳药科大学学报(2001)18：95～97。

目前所公开报道的阿德福韦酯的晶态，如CN1347695A公开的技术，其特征是：(1)XRD：使用Cu-Kα辐射，以度2θ表示的X射线粉末衍射光谱在约6.9有峰；(2)DSC：DSC吸热转变在约102℃。该晶态制备成本较高，而且由于使用沸点较高的溶剂，溶剂残留较高。

发明内容

为解决上述技术问题，本发明公开了一种溶出度较高、稳定且低成本的阿德福韦酯无水结晶物。

本发明的一个目的是提供一种新的阿德福韦酯无水结晶物。

本发明的阿德福韦酯新的晶型为一种无水结晶物，其显示以下特性：XRD：使用Cu-Kα辐射，40kv/60mA，以度2θ表示的X射线粉末衍射光谱在约3.2、6.5、8.6、15.7、19.6、21.6有特征吸收峰；

DSC：10℃/min扫描，DSC吸热转变在约80℃；

红外吸收光谱：KBr压片，在约3287cm^-1、3175cm^-1、1753cm^-1、1254cm^-1、1147cm^-1、1025cm^-1、970cm^-1有特征吸收峰。

本发明的另一个目的是提供一种含有阿德福韦酯无水结晶物的药物组合物，该组合物包括治疗有效量的所述阿德福韦酯无水结晶物和医药学上可接受的载体，优选含有重量百分比含量为5％～20％的上述阿德福韦酯新晶型。

所说的载体包括赋形剂，如水；崩解剂，如硬脂酸镁或滑石粉；粘合剂，如羧甲基纤维素钠；甜味剂，如乳糖-水合物等。

本发明的阿德福韦酯无水结晶物和所说的组合物可以以口服的形式施用于需要治疗的患者，剂量一般为10mg。

本发明的再一个目的是提供阿德福韦酯无水结晶物的制备方法。

上述阿德福韦酯无水结晶物的制备方法包括如下步骤：

将阿德福韦酯溶解于有机溶剂的水溶液，冷却析晶，然后从上述的溶液中收集本发明的阿德福韦酯无水结晶物。

或者先将阿德福韦酯溶于上述有机溶剂，再加水，冷却析晶，然后从上述的溶液中收集本发明的阿德福韦酯无水结晶物。

所述的有机溶剂为C₁～C₁₀的醇类物质，或C₃～C₁₀的酮类物质，或能溶于水的醚类物质，或能溶于水的酰胺类物质，或乙腈，或乙酸。

所说的醇类物质优选异丙醇。

所说的酮类物质优选丙酮。

所说的醚类物质优选四氢呋喃。

所说的酰胺类物质优选N，N-二甲基甲酰胺。

阿德福韦酯的加入重量为水溶液的重量的5～30％。

有机溶剂与水溶液的重量百分比浓度为10％～70％。

冷却至-30～30℃析晶，析晶时间为0.1～10h。

按照本发明，可在水溶液中加入适量活性炭吸附溶液中的杂质，过滤后再冷却析晶。

过滤，得到固体，20-70℃左右鼓风干燥至恒重。

本发明的阿德福韦酯无水结晶物较102℃晶型溶出度较高，较94℃晶型稳定，流动性好，制剂方便，不易吸湿，容易储存。

制备方法更简便、效率高，适合大规模工业化生产；成本低：本发明所用结晶溶剂为异丙醇和水，或丙酮和水，而且水为主要成分，成本较低，本结晶方法收率一次可达90％以上，一次结晶样品纯度可达99％以上，容易制备高纯度产品，具有大规模工业化实施的前景。

附图说明