[发明专利]治疗内耳疾病的药用合成物

说明书

技术领域

本发明涉及合成物，更具体地说，涉及一种由一种或多种化合物组成的用于预防和/或治疗耳鸣或别的内耳疾病的合成物。

背景技术

目前，为各种各样的内耳病变提供新的治疗方法正受到越来越多的广泛关注，例如听力丧失、内耳传染疾病或耳鸣。例如，耳鸣是一种非常普遍的内耳病变，即在没有外部声音刺激的条件下，产生声音感知。估计大约有7％到14％的人群产生过耳鸣，同时在大约1％到2.4％的人群中发生潜在的致残性耳鸣(Vesterarger V.，British Medical Journal 314(7082)：728-731(1997))。耳鸣通常与别的听力疾病相关，例如听力丧失或听觉过敏，例如对声音的超敏性(Sahley T.and Nodar R.，Hearing Research(152)：43-54)，这在内耳中是经常发生的。

在动物模型或人类中，已经试验了各种各样的药用化合物，例如利多卡因、加巴喷丁、诺萃达灵、退黑激素、卡罗维林、巴氯芬、阿普唑呛、加环利定、7-氯犬尿喹啉酸制剂或克他命，以治疗内耳疾病，例如耳鸣。尽管一些药用化合物已经显示了很好的效果，但是仍然没有将它们在临床上正常使用。发展有效治疗的关键障碍之一是内耳像大脑一样受到生物障碍的保护。对于系统的药物给药，通常需要相对较高的剂量以在内耳中达到期望的治疗效果，这往往会带来一定的危险，对中央或外围的神经系统产生巨大的副作用。在另一侧面对内耳进行局部给药，使得以较小的所需剂量进行靶向施用化合物，如内耳药物动力学研究中所示(Chen et al.，Audiol.Neurootol.8：49-56(2003))。要接近内耳必须经过许多中内耳结构组织结构，例如圆窗膜、椭圆窗/镫骨足板、环状韧带或内淋巴囊/内淋巴管。

通过各种施用技术可实现对内耳进行局部的化合物给药。这些技术包括使用相关设备以标靶方式将这些化合物发送和/或传递到圆或椭圆窗膜，在那里该化合物可扩散到内耳或有效地灌注到内耳。例如，耳毛细管传送(例如，美国专利号6,120,484，申请人Silverstein)、圆窗导管(例如，申请人Arenberg，美国专利号5,421,818；5,474,529；5,476,446；6,045,528；或申请人Lenarz，美国专利号6,377,849，其分案号2002/0082554)，或微灌输(例如，申请人Jukarainen等等，WO2004/064912)。这些技术进一步包括使用相关的设备，插入到耳蜗管或耳蜗的其它部分(例如，申请人Kuzma，美国专利号)。别的施用技术是鼓室内注射(有时也称为“鼓室注射”)，然而药物是经过鼓膜注射到中耳，然后特别地扩散到圆窗膜(详见例如Light J.andSilverstein H.，Current Opinion in Otolaryngology & Head and NeckSurgery(12)：378-383(2004)。在临床实施中其已使用很长一段时间，并具有相对较小的干涉，并可在医生办公室进行执行。对于重复注射，可将中耳通气管插入到鼓膜，通过其可将药物给药到中耳空间。对于非常粘性的药物也可进行注射，通过外科手段在鼓膜开一小口，将该药物沉积。

为了增加药用化合物对内耳治疗的治疗效果，也可使用具有凝胶、水疱沫或纤维或别的药物载体的特定形式。它们可提供在超过一定时间后，进行可控的药物释放，例如几小时、几天或几个星期，通过增强中内耳接口组织结构或保持与该结构的连续接触的形式，可增进其扩散到内耳的能力。与以溶液给药这些药用化合物相比，在溶液形式中，需要多重注射，药物可能渗透回到耳道或下流到欧氏管产生显著的损失，并且连续地与中内耳接口组织结构接触是很难的或不可能实现的。理想的，药物载体是生物相容的以及生物可降解的，这不需要以后的移除。

药用化合物扩散到中内耳接口组织结构，特别地圆窗膜，取决于各种因数，例如分子量、浓度、脂溶性、电荷和膜的厚度(Goycoolea M.and LundmanL.，Microscopy Research and Technique 36：201-211(1997))。在不具有对生物体内或膜组织的实验数据的条件下，扩散到中内耳接口组织结构的能力，以及任意药用化合物或对内耳的局部给药形式的适宜性仍然是未知的。