[发明专利]与α－羟酸的聚合物连接的透明质酸

说明书

发明领域

本发明涉及包含透明质酸或其盐的产品，其中已将所述透明质酸与α-羟酸的聚合物部分或全部连接或交联。本发明还涉及该产品的制备、本发明所述产品在以下领域中的用途：用于制备卫生和外科物品的生物可降解塑性材料领域，制药和化妆品领域；包括在这些领域中用所述产品制备的多种物品。

背景

人体最丰富的杂多糖是糖胺聚糖(glycosaminoglycan)。糖胺聚糖是无支链的糖聚合物，由重复的二糖单元组成(仅硫酸角质素在糖的核心区是分支的)。所述二糖单元通常包含两种修饰的糖-N-乙酰半乳糖胺(GalNAc)或N-乙酰葡糖胺(GlcNAc)之一，作为第一糖单元。另一单元通常是糖醛酸，例如葡糖醛酸(GlcUA)或艾杜糖醛酸(iduronate)。

糖胺聚糖是负电分子，并且在溶液中(in solution)具有赋予高粘性的延伸构象。糖胺聚糖主要位于细胞表面上或胞外基质中。糖胺聚糖在溶液中还具有低压缩性，并因此是理想的生理润滑液体，例如关节(joint)。糖胺聚糖的刚性为细胞提供结构的整体性并且提供细胞之间允许细胞迁移的通道。具有最高生理重要性的糖胺聚糖是乙酰透明质酸(hyaluronan)、硫酸软骨素、肝素、硫酸乙酰肝素、硫酸皮肤素和硫酸角质素。多数糖胺聚糖通过特异的寡糖结构共价结合至蛋白聚糖核心蛋白。乙酰透明质酸与某些蛋白聚糖形成大聚集体(large aggregate)，但例外是游离糖链与蛋白聚糖形成非共价复合体。

已鉴定乙酰透明质酸在人体中的许多功能(参见，Laurent T.C.and FraserJ.R.E.，1992，FASEB J.6：2397-2404；和Toole B.P.，1991，“Proteoglycans andhyaluronan in morphogenesis and differentiation.”In：Cell Biology of theExtracellular Matrix，pp.305-341，Hay E.D.，ed.，Plenum，New York)。乙酰透明质酸存在于透明软骨、滑膜关节液(synovial joint fluid)以及真皮和表皮皮肤组织中。还猜测乙酰透明质酸在许多生理功能中具有作用，例如粘附、发育、细胞运动性、癌、血管发生和愈伤。由于乙酰透明质酸独特的物理和生物特性，将其使用在眼和关节外科中，并且正在其它医学方法中对其进行评估。

术语“透明质酸”用于文献中的意思是具有不同分子量的酸性多糖，其由D-葡糖醛酸和N-乙酰-D-葡糖胺的残基构成，其天然存在于细胞表面、脊椎动物结缔组织的基本胞外物质、关节的滑液、眼内球液(endobulbar fluid)、人脐带组织和鸡冠(cocks’comb)中。

术语“透明质酸”事实上通常用来指具有不同分子量的带有交替D-葡糖醛酸和N-乙酰-D-葡糖胺残基的全系列多糖，或甚至其降解的级分，并且因此看上去使用复数术语“透明质酸”更加正确。然而该单数术语将仍然用在本说明书中；另外，将频繁地使用缩写“HA(hyaluronic acid；透明质酸)”以代替此集合术语。

HA在生物体中扮演重要的角色，作为许多组织的细胞的机械支持，例如皮肤、腱、肌肉和软骨，其是胞间基质的主要成分。HA在生物过程中同样扮演重要的角色，例如组织的润湿和润滑作用。

HA可从上述天然组织中提取，尽管现今优选通过微生物方法制备HA以最小化传递传染剂(infectious agent)的潜在风险，并且提高产品的均匀性、质量和可用性(WO03/0175902，Novozymes)。

已将HA和它不同分子大小的级分和它们各自的盐用作药物，特别在治疗关节病方面；作为天然器官和组织的辅助和/或替代物，特别在眼科学和整容手术方面；以及作为化妆品制剂中的试剂(agent)。也已开发乙酰透明质酸的产品用于整形外科学(orthopaedics)、风湿病学(rheumatology)和皮肤病学(dermatology)。

HA还可用作用于卫生和外科物品的多种聚合材料，例如聚氨酯、聚酯等的添加剂，其具有使这些材料生物相容的效果。

通过将HA与多官能环氧化合物交联来制备交联的HA或其盐，其制备公开于EP0 161 887 B1。US4,957,744中公开了HA与酯族醇的全部或部分交联的酯，以及这些偏酯与无机或有机碱的盐。