[发明专利]新化合物

说明书

本发明涉及新乙内酰脲衍生物，它们的制备方法，含有它们的药物组合 物以及它们在治疗中的用途。

金属蛋白酶是蛋白酶类(酶)的超家族，其数量近年来显著地增加。基于 结构和功能性的考虑，将这些酶已经分为家族和亚家族，如N.M.Hooper (1994)FEBS Letters 354：1-6中所述。金属蛋白酶的例子包括基质金属蛋白酶 (MMPs)例如胶原酶(MMP1，MMP8，MMP13)，明胶酶(MMP2，MMP9)， 溶基质蛋白酶(stromelysins)(MMP3，MMP10，MMP11)，基质溶解因子 (matrilysin)(MMP7)，金属弹性蛋白酶(MMP12)，成釉溶素 (enamelysin)(MMP19)，MT-MMPs(MMP14，MMP15，MMP16，MMP17)； reprolysin或釉质溶素(adamalysin)或MDC家族，其包括分泌酶和脱落酶 (sheddases)例如TNF转化酶(ADAM 10和TACE)；龙虾肽酶家族(astacin family)，包括酶例如溶胶原加工蛋白酶(PCP)；及其它金属蛋白酶例如可聚 蛋白聚糖(aggrecanase)，内皮素转化酶家族和血管紧张肽转化酶家族。

人们认为金属蛋白酶在涉及组织再造(例如胚胎发育、骨形成和月经期 间的子宫再造)的生理病过程的多血症中是重要的。这基于金属蛋白酶断裂 大量基质底物例如胶原、蛋白多糖和纤连蛋白的能力。也认为金属蛋白酶在 生物学重要细胞介质(例如肿瘤坏死因子(TNF))的加工或分泌、以及生物学重 要膜蛋白质(例如低亲合性IgE受体CD23)的后翻译蛋白酶解加工或脱落中 是重要的(对于更全面的列举，见N.M.Hooper等人，(1997)Biochem J.321： 265-279)。

金属蛋白酶与许多疾病或病症有关。抑制一或多种金属蛋白酶的活性可 以在下列这些疾病或病症中是非常有益的，例如：各种炎症性和变态反应性 疾病例如，关节炎症(特别是类风湿性关节炎，骨关节炎和痛风)，胃肠道炎 症(特别是炎症性肠病，溃疡性结肠炎和胃炎)，皮肤炎症(特别是牛皮癣，湿 疹，皮炎)；肿瘤转移或侵入；与细胞外基质的非受控降解有关的疾病，例 如骨关节炎；骨再吸收性疾病(例如骨质疏松症和变形性骨炎)；与异常血管 生成有关的疾病；与糖尿病、牙周病(例如龈炎)、角膜溃疡形成、皮肤溃疡、 手术后病症(例如结肠联结现象)和皮肤创伤愈合有关的胶原再造增加；中枢 和外周神经系统的脱髓鞘疾病(例如多发性硬化)；阿尔茨海默氏病；在心血 管疾病例如再狭窄和动脉粥样硬化中观察到的细胞外基质再造；哮喘；鼻炎； 和慢性阻塞性肺病(COPD)。