[发明专利]作为选择性黑色素浓集激素受体拮抗剂的治疗肥胖和相关病症的双环化合物

说明书

技术领域

本发明涉及黑色素浓集激素(MCH)的拮抗剂及其在治疗代谢紊乱和进食障碍中的用途，具有MCH受体调节活性的新型化合物，包括一种或多种这种调节剂的药物组合物，制备这种调节剂的方法和使用这种调节剂治疗肥胖、糖尿病和相关病症的方法。

背景技术

MCH是一种环肽，十多年前首先在真骨鱼中被发现，在其中它似乎调节变色。新近，MCH因其作为哺乳动物中饮食行为的调节剂的可能作用而成为研究的主题。如由Shimada等人在Nature，第396卷(1998年12月17日)，第670-673页中所报道的，MCH缺陷小鼠由于hypophagia(进食减少)而体重减轻和瘦弱。鉴于他们的发现，提出了MCH的拮抗剂可以有效治疗肥胖。美国专利No.5,908,830公开了治疗糖尿病或肥胖的联合治疗法，包括给药代谢率提高剂和摄食行为调节剂，而后者的实例是MCH拮抗剂。更进一步，MCH受体拮抗剂还可用于治疗抑郁症和/或焦虑。Borowksy等人，Nature Medicine，8，第825-830页(2002年8月1日)。

WO 03/047568公开了具有MCH拮抗活性的化合物。期望的目标是发现具有低Ki值和较少副作用的化合物。

发明内容

在一个实施方案中，本发明提供了具有MCH拮抗剂活性的新型双环化合物。这些化合物用以下结构式或其药物学可接受的盐来表示：

                        式1

其中：

V是-C(R⁵R⁶)-；

W是-C(R⁷R⁸)-；

Y各自独立地选自-CH₂，-O-，-S-，-S(O)-，-S(O₂)-或-N(R²⁰)-；

Z是-C(R⁹R¹⁰)-；

R¹是

R²是

Ar是(R¹⁹)_q-取代的芳基或(R¹⁹)_q-取代的杂芳基；

R³各自独立地选自：H，烷基，烯基，炔基，芳基，杂芳基，芳烷基，烷基芳基，杂芳烷基，杂芳基烯基，杂芳基炔基，烷基杂芳基，羟基，羟烷基，烷氧基，芳氧基，芳烷氧基，酰基，芳酰基，卤素，酮基，硝基，氰基，羧基，烷氧基羰基，芳氧基羰基，芳烷氧基羰基，烷基磺酰基，芳基磺酰基，杂芳基磺酰基，烷硫基，芳硫基，杂芳基硫基，芳烷基硫基，杂芳烷基硫基，环烷基，杂环基，-C(＝N-CN)-NH₂，-C(＝NH)-NH₂，-C(＝NH)-NH(烷基)，-烷基-NR¹⁷R¹⁸，-C(＝O)NR¹⁷R¹⁸，-NR¹⁷R¹⁸，-NHC(＝O)R¹⁷，-NHC(＝O)OR¹⁷，-NHC(＝O)NR¹⁷R¹⁸，-NHS(O₂)R¹⁷R¹⁸，-NHS(O₂)R¹⁷，-NHS(O₂)NR¹⁷R¹⁸，-S(O)R¹⁷，-S(O₂)R¹⁷和-S(O₂)NR¹⁷R¹⁸；

或在相邻碳原子上的两个R³结构部分能够连接在一起，形成4-6元环烷基或4-6元杂环基，前提条件是没有相邻的氧或硫原子存在于该杂环基中，其中该环烷基和杂环基稠合于连接R³的环碳原子；

R⁴是-H，烷基，烯基，炔基，环烷基或环烷基烷基；

R⁵，R⁶，R⁷，R⁸，R⁹和R¹⁰在每种情况下各自独立地选择，并且各自独立地是-H或烷基；