[发明专利]埃坡霉素类在治疗骨转移和骨肿瘤或癌症中的用途

说明书

本发明涉及埃坡霉素类(Epothilones)在治疗骨转移和骨肿瘤或癌症中，更具体地是在治疗、预防或缓解癌症患者中的骨转移中的用途。

埃坡霉素类代表一类新的微管稳定细胞毒性剂(参见Gerth，K.等人，J.Antibiot.，1996，49，560-3；或Hoefle等人，Angew.Chem.[Applied Chem.]，1996，108，1671-1673)。这些细胞毒性抗有丝分裂剂通过结合至纺锤体-肽微管蛋白来阻断正在增殖的细胞的有丝分裂纺锤体，从而引起凋亡(K.-H.Altmann，Curr.Opin.Chem.Bio)，2001，5，424-431)。

近期发现，天然产物埃坡霉素A和B以及一些它们的合成衍生物有益于治疗癌症，并已在它们的合成(K.Nicolaou等人，Angew.Chem.，1998，110，2120-2153)及修饰结构的合成上作了许多工作。

WO 99/07692、WO 99/025 14、WO 99/67252和WO 2004/014919公开了埃坡霉素衍生物、它们的合成与药学用途。

WO 00/66589涉及埃坡霉素衍生物的合成与药学用途，所述衍生物具有在大环的6(10)-位含有取代基的烯基、炔基或环醚。

WO 00/49021公开了在16(3)-位带有卤素取代基的埃坡霉素衍生物及它们的合成。

WO 00/71521公开了用于合成烯属埃坡霉素类的方法。

WO 98/25929涉及埃坡霉素类似物库的制备。

WO 99/43320以很笼统的方式提及埃坡霉素类在癌症治疗中的用途。

WO 03/074053描述了埃坡霉素类和埃坡霉素类似物在治疗与增殖过程有关的脑疾病中的用途。

WO 04/050089描述了埃坡霉素类和埃坡霉素衍生物(作为效应器)与合适的糖如糖衍生物(作为识别单元)的结合物在治疗增殖性或血管发生相关的过程中的用途。

WO 2004/012735描述了埃坡霉素类和埃坡霉素衍生物(作为效应器)与合适的生物分子(作为识别单元)的结合物在治疗增殖性或血管发生性相关的过程中的用途。

WO 03/007924描述了埃坡霉素类与二膦酸盐、铂化合物或血管抑制(vasculostatic)化合物的组合作为在特别是骨转移的治疗中用作联合治疗。

然而，这些出版物中都没有描述埃坡霉素类作为针对治疗骨转移或骨肿瘤的单一治疗的用途。事实上，现有技术中没有全面地公开或提示药学有效量的埃坡霉素直接减少骨中良性或恶性的增殖过程。因此，本发明根本的技术问题在于提供用来制备用于治疗骨转移和骨肿瘤或癌症的药物的化合物。通过使用下述埃坡霉素类来制备所述药物，实现了对此技术问题的解决。

现已意外地发现，某些埃坡霉素类能抑制骨转移和抑制骨肿瘤或癌症的生长，从而在治疗转移至所述骨的恶性疾病时显示出有益效果。因此，本发明提供了埃坡霉素在制备用作骨转移和骨肿瘤生长的抑制剂的药物中的用途，因此具有治疗转移至骨的恶性疾病的用途。本发明还提供了在需要这样的治疗的患者中抑制骨转移和骨肿瘤生长的方法，该方法包括向所述患者给药有效量的埃坡霉素。

本发明还涉及经由埃坡霉素的口服、胃肠外、直肠或局部，优选吸入、静脉内或腹膜内给药，最优选静脉内给药治疗骨转移的方法。

在本发明的特定实施方案中，包含埃坡霉素的药物被用于治疗、预防或缓解骨转移。所述骨转移起因于体内其他位置的癌症，例如前列腺癌、乳腺癌、肺癌、黑素瘤、胰腺癌、结肠直肠癌、卵巢癌和脑癌。特别地，所述药物用于治疗、预防或缓解骨转移的症状，更特别地用于癌症患者中的骨转移的治疗，甚至更特别地用于乳腺癌和前列腺癌患者的治疗。所述药物还可用于预防或缓解与骨转移相关的疼痛症状和病理性骨折及高钙血症的危险。

在本发明的另一特定实施方案中，包含埃坡霉素的所述药物被用于治疗、预防或缓解原发性骨肿瘤或癌症，包括良性肿瘤和恶性肿瘤，例如骨肉瘤、软骨肉瘤、尤因瘤、骨巨细胞瘤和脊索瘤。