[发明专利]达菲抗原趋化因子受体及其应用

说明书

技术领域

本申请要求于2004年10月21日提交的美国临时申请序列号60/620,993的优先权，因而将其说明书全部内容以引用方式结合与此作为参考。

背景技术

达菲血型蛋白(Duffy blood group protein)是七次跨膜结构域趋化因子受体家族中的一员(Chaudhuri et al.，PNAS，1993，90：10793-10797)。该蛋白能够结合趋化因子，如CXC和CC趋化因子。因此，该蛋白也被称为达菲抗原趋化因子受体(DARC)(Chaudhuri et al.，J Biol Chem.1994，269：7835-7838 and Horuk el al.，Immunol Today 1994，15：169-174)。

除了在红细胞上表达外，DARC也在内皮细胞上存在。例如，DARC在多种非红细胞器官(nonerythroid organ)如肝、肺、甲状腺和脾的微血管内皮细胞上存在；也在肺和肾集管的上皮细胞上存在(Chaudhuri et al.，Blood 1997，89：701-712)。脑的浦肯野氏细胞(Purkinje cell)也包含DARC(Horuk et al.，JLeukocyte Biol.1996，59：29-38)。

血管形成是形成新血管的过程。该过程涉及毛细内皮细胞从预先存在的血管增生、迁移和组织渗透。然而，在健康成人体内的血管内皮细胞通常是静止的，并且它的活化在血管形成中被紧密地调节。

血管形成在正常的生理过程包括胚胎形成、卵泡生长和创伤愈合，以及在涉及肿瘤生长、转移、异常眼部新血管形成、关节炎、牛皮癣的病理条件下和在多种女性生殖系统疾病中是重要的。例如，已报道生长性肿瘤需要快速生长性脉管系统以给肿瘤供应营养。因此，血管形成的调节和/或抑制在病理状态如癌症中将会是有益的。

趋化因子受体家族的配体是趋化细胞因子，也称为趋化因子。趋化因子是通常包含4个高度保守Cys残基(形成两个二硫键)的肽(Baggiolini et al.，New England Journal of Medicine 1998，338：436-445)。有多个趋化因子家族。两个最大的家族是CXC趋化因子和CC趋化因子。其它的趋化因子家族包括C趋化因子和CX₃C趋化因子。

趋化因子的CXC家族包含在肽氨基末端由任何氨基酸隔开的两个高度保守的Cys残基。属于CC家族的趋化因子具有彼此邻接的两个Cys残基。

趋化因子通过结合到大量靶细胞上的趋化因子受体来诱导细胞迁移和活化。已经报道了趋化因子涉及多种疾病。作为综述，参见Luster，New England Journal of Medicine 1998，338：436。

已报道了多种趋化因子(包括IL-8)对血管形成有刺激作用(Dawson et al.，Blood 2000，96：1681-1684)。例如Debsaillets et al.(J.Exp.Med.1997，186：1201-1212)研究了增强的IL-8是否将通过结合于DARC而直接和/或间接地促进血管形成。该作者得出结论：必须建立进一步的体内研究来确定IL-8和其它血管形成趋化因子对血管形成响应是否是实质性贡献者，以及这种响应是否通过DARC来介导。

而且，Gershengorn的美国专利第6,365,356号报道，用于血管形成和血管形成停滞(angiostasis)的细胞信号转导涉及内皮细胞中的DARC和趋化因子受体的共表达。然而，DARC的准确功能并没有被报道。

另外，一篇最近的文章报道了表达DARC的肿瘤中的肿瘤坏死的增加和肿瘤相关血管形成的减少。见Addison et al.(BMC Cancer，2004，4：28)

上面描述的参考文献，强调了血管形成中DARC的作用，Debsaillets等报道了需要进一步的体内研究；Gershengorn没有报道DARC的准确功能，以及Addison等报道了表达DARC的肿瘤表现出肿瘤-相关血管形成的减少。因此，DARC在血管形成中的作用是不清楚的。

需要用于抑制血管形成和肿瘤生长、以及用于促进肿瘤坏死的改进方法。还需要用于发现抑制血管形成的药物候选物的筛选方法。

发明内容