[发明专利]A2A腺苷受体激动剂的应用

说明书

技术领域

本发明涉及心肌显像方法，其通过将regadenoson(一种腺苷A_2A受体激动剂)的多剂量给予进行心肌显像的哺乳动物来实现。

背景技术

心肌灌注显像(MPI)是对于冠心病的检测和表征很有用的诊断技术。灌注显像利用诸如放射性核素的物质来确定血流量不足的区域。在MPI中，检测静止时的血流量，并将该结果与进行踏车锻炼(心脏压力试验，这样的用力(尽力，exertion)对于刺激血流量是必要的)过程中检测到的血流量进行比较，。不幸地，许多患者由于诸如外周血管疾病、关节炎等的医学疾病而不能够以提供充足血流量所必需的程度进行锻炼。

因此，一短时期内增加心脏血流量(CBF)的药剂将具有很大的益处，尤其是不会引起外周血管舒张的药剂。血管舒张药，例如迪普莱达莫(dipyridamole)已在用放射性核素显像之前在患者中用于这种目的。迪普莱达莫是一种长效化合物并且经常需要解毒剂以反转长期的副作用。其是一种输注而不是一种推注(如regadenoson)。其对腺苷受体也是非选择性的并且需要基于体重的给药量。

腺苷(一种天然存在的核苷酸)作为血管舒张药也是很有用的。腺苷通过与表征为亚型A₁、A_2A、A_2B和A₃的腺苷受体族相互作用而施加其生物学作用。Adenoscan^是一种天然存在的腺苷的制剂。出售的Adenoscan^为利用放射性铊-201的灌注研究中的佐剂。然而，它的应用由于副作用如潮红、胸部不适、急促深呼吸、头痛、喉痛、颈痛以及颚痛而受到限制。腺苷的这些有害作用是由于除了A_2A之外的其它腺苷受体亚型的活化，其介导外周血管舒张效应为腺苷的支气管收缩。另外，腺苷的短半衰期使得在治疗过程中连续输注成为必要，这进一步使其应用变得复杂。Adenoscan^在许多患者中是禁忌的，包括具有第二级或第三级阻滞、窦房结疾病、支气管收缩性或支气管痉挛性肺病的那些患者和具有已知的药物过敏性的那些患者。

用于A^2A腺苷受体的其它有效和选择性激动剂是已知的。例如，MRE-0470(Medco)是腺苷A_2A受体激动剂，其为腺苷的有效和选择性衍生物。WRC-0470(Medco)是腺苷A_2A激动剂，用作显像中的佐剂。通常，诸如这些的化合物对A_2A受体具有较高的亲和力，因此具有长的作用持续时间，而这在显像中是不希望的，并且可能延长副作用的持续时间。

一种特别有效和有用的腺苷A_2A受体激动剂是regadenoson。Regadenoson对腺苷A_2A受体是选择性的，具有较短的作用持续时间并且似乎不需要以持续输注方式来给予。Regadenoson和相关化合物以及用于制造其的方法和在心脏灌注显像中的应用披露在美国专利第6,403,567、6,642,210、6,214,807和6,770,634号以及公布的美国专利申请第2002-0012946和2004-0022177中，其每一个说明书的全部内容以引用方式并入本文。尽管regadenoson是一种已知的化合物，但是关于其药代动力学分布和可能的治疗用途范围还有许多是未知的。

发明内容

本发明的一个方面是一种产生冠脉舒张而没有外周血管舒张的方法，包括给予人单剂量的一种包含regadenoson和至少一种药用赋形剂的药物组合物，其量是足以使平均冠脉峰值流速增加至少约16.5cm/sec的量。

本发明的另一个方面是一种产生冠脉舒张而没有外周血管舒张的方法，包括给予人单剂量的一种包含regadenoson和至少一种药用赋形剂的药物组合物，其量是足以使平均冠脉峰值流速增加至少约16.5cm/sec的量，其中该药物组合物是通过静脉推注给予的。

本发明的又一方面是一种产生冠脉舒张而没有外周血管舒张的方法，包括给予人单剂量的一种包含regadenoson和至少一种药用赋形剂的药物组合物，其量是足以使平均冠脉峰值流速增加至少约16.5cm/sec的量，其中该药物组合物是在约10至约20秒内给予的。