[发明专利]用于不对称催化的新型二氮杂磷杂环戊烷配体

说明书

发明领域

本发明涉及不对称加氢甲酰基化方法，其中使前手性或手性烯烃与一氧化碳和氢在旋光金属配体配合物催化剂存在下反应以制造旋光醛或衍生自旋光醛的产品。

发明背景

不对称合成例如在制药工业中是重要的，因为通常只有一种旋光异构体(对映体)是治疗活性的。这种药品的例子是非甾族抗炎药萘普生(Naproxen)。(S)-对映体是有力的抗关节炎药，而(R)-对映体是肝毒素。因此通常需要在其镜像上选择性制造一种特定的对映体。

已知的是，由于产生不旋光的外消旋混合物的趋势(也就是，等量的每种镜像对映体——它们的相反的光学活性相互抵消)，必须采取特殊预防措施以确保产生所需对映体。为了由这种外消旋混合物获得所需对映体或镜像立体异构体，必须将该外消旋混合物分离成其旋光组分。这种被称作光学离析的分离可以通过实际物理分类、外消旋混合物的直接结晶或本领域已知的其它方法进行。这种光学离析程序通常是费力昂贵的，且所需对映体的收率以外消旋混合物原料计通常低于50％。由于这些困难，已经更多地关注不对称合成，其中以明显较大的量获得对映体之一。特别地，通过用单种对映体手性配体的过渡金属配合物催化(不对称催化)来推进的不对称合成法在工业上越来越广泛地用于制药业和其它行业。

烯烃的不对称加氢甲酰基化对于旋光产品的合成尤其有价值，因为该反应是一碳homologation，其还产生手性中心。有效的不对称加氢甲酰基化合意地提供了控制区域选择性(支化/线型比率)和对映体选择性的能力。在不对称加氢甲酰基化中制成的旋光醛可以通过随后的反应步骤或通过与其它试剂的原位反应进一步制成其它官能团。

在现有技术中已经描述了多种不对称加氢甲酰基化催化剂，参看Van Leeuwen，P.W.N.M.和Claver，C.，“Rhodium CatalyzedHydroformylation”，Kluwer Academic Publishers，Dordrecht，2000。例如，Stille，John K.等人，Organometallics 1991，10，1183-1189涉及含有手性配体1-(叔丁氧基羰基)-(2S，4S)-2-[(二苯基膦基)甲基]-4-(二苯并phospholyl)吡咯烷、1-(叔丁氧基羰基)-(2S，4S)-2-[(二苯并phospholyl)甲基]-4-(二苯基膦基)吡咯烷和1-(叔丁氧基羰基)-(2S，4S)-4-(二苯并phospholyl)-2-[(二苯并phospholyl)甲基]吡咯烷的三种铂(II)配合物的合成。在氯化亚锡的存在下，使用这三种配体的铂配合物作为催化剂考察苯乙烯的不对称加氢甲酰基化。获得各种支化/线型比率(0.5-3.2)和对映体过量值(12-77％)。当在原甲酸三乙酯存在下进行反应时，所有四种催化剂产生几乎完全的对映体选择性(ee＞96％)和类似的支化/线型比率。但是，铂加氢甲酰基化催化剂由于它们的低催化活性和对高CO/H₂(即合成气)压力的要求而效用有限。

Takaya，H.，等人，J.Am.Chem.Soc.1993，115，7033报道了混合膦-亚磷酸盐配体，BINAPHOS用在铑催化的加氢甲酰基化中的用途。对于苯乙烯加氢甲酰基化，观察到高达96％的对映体选择性，但区域选择性(支化/线型)相当低。Lambers-Verstappen，M.M.H.和de Vries.J.G，Adv.Synth.Catal.，2003，345，478-482报道了BINAPHOS用于烯丙基腈的Rh催化的加氢甲酰基化的应用；该方法仅具有适中的选择性，产生66％ee的手性醛产物和72∶28的支化/线型比率。Wills，M.及同事报道了(Angew.Chem.Int.Ed.，2000，39，4106)手性二氮杂phospholidine配体，ESPHOS，用于乙酸乙烯酯的Rh催化的不对称加氢甲酰基化的用途。对于乙酸乙烯酯，获得一直到92％ee的对映体选择性。然而，这种配体在苯乙烯的加氢甲酰基化中无效，产生外消旋混合物。

授予Union Carbide的美国专利5,491,266公开了用在Rh催化的不对称加氢甲酰基化中的高度有效的手性二亚磷酸盐配体。由桥接两个磷原子的旋光二醇制成的配体对于各种烯烃底物尤其有用。优选的配体，例如被称作Chiraphite的原型配体，是由旋光(2R，4R)-戊二醇和取代的二酚制成的。用乙烯基芳烃底物观察到最高的区域选择性和对映体选择性(＞85％ee)。其它底物以较低的选择性加氢甲酰基化。