[发明专利]新化合物

说明书

本发明涉及对催产素受体具有有效的和选择性的拮抗剂作用的新的二酮哌嗪衍生物、其制备方法、含有它们的药物组合物及其在药物中的应用。

激素催产素是有效的子宫收缩剂并用于诱导或增强分娩。子宫催产素受体的密度在妊娠期间也显著增加＞100倍并且在分娩时(产期前和期间)达到高峰。

产期前生产/分娩(在24和37周之间)导致大约60％的胎儿死亡率/发病率，因此抑制催产素的子宫作用的化合物例如催产素拮抗剂应该对预产期前分娩的预防或控制有用。

国际专利申请WO99/47549公开了作为果糖1，6-二磷酸酯(FBPase)抑制剂的包括3-苄基-2，5-二酮哌嗪衍生物的二酮哌嗪衍生物。

国际专利申请WO03/053443公开了一类作为催产素受体选择性拮抗剂的显示特定活性有效水平的二酮哌嗪衍生物。式(A)代表本文描述的一类优选的化合物：

这样的化合物包括下述那些：其中R₁为2-茚满基，R₂为C_3-4烷基，R₃为5或6元杂芳基，其经由环上的碳原子连接到分子的其它部分，R₄代表基团NR₅R₆，其中R₅和R₆分别代表烷基，例如甲基，或者R₅和R₆与它们连接的氮原子一起形成3元至7元饱和杂环，其中该杂环可包含选自氧的另外的杂原子。

国际专利申请WO2005/000840公开了式(B)二酮哌嗪衍生物。

其中，R₁为2-茚满基，R₂为-甲基丙基，R₃为2-甲基-1，3-唑基-4-基以及R₄和R₅与它们连接的氮原子一起代表吗啉代(morpholino)。

我们已经发现一类新的显示出特别有益药代动力学特征的选择性催产素受体拮抗剂。

因此，本发明提供至少一个选自式(I)化合物的化学实体(entity)及其可药用衍生物：

其中，R₁为2-茚满基，R₂为1-甲基丙基，R₃选自2，6-二甲基-3-吡啶基或4，6-二甲基-3-吡啶基，R₄代表甲基和R₅代表氢或甲基，或者R₄和R₅与它们连接的氮原子一起代表吗啉。

应当理解式(I)化合物具有在其不对称碳原子承载基(bearing groups)R₁、R₂和R₃上描述的绝对立体化学，即，这些位置的立体化学总是为(R)。然而，也应当理解尽管这样的化合物基本上不包含在各R₁、R₂和R₃位置上的(S)-差向异构体，但是每个差向异构体可以以少量存在，例如可存在1％或更少的(S)-差向异构体。

也应当理解，基团R₂包含不对称碳原子，本发明包括其(R)-和(S)-差向异构体。

在本发明的一个实施方案中，R₂为(1S)-1-甲基丙基。在本发明的另一个实施方案中，R₂为(1R)-1-甲基丙基。

本发明的一个实施方案为在实施例1、2、3和6中特别描述其制备的化合物。本发明的另一个实施方案为在实施例1、2和3中特别描述其制备的化合物。本发明的另一个实施方案为在实施例3和6中特别描述其制备的化合物。本发明的另一个实施方案为在实施例3中特别描述其制备的化合物。本发明的另一个实施方案为在实施例1中特别描述其制备的化合物。

在一个方面，在本发明中有用的化学实体可以是选自下述的至少一个化学实体：

(2R)-2-{(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-[(1S)-1-甲基丙基]-2，5-二氧代-1-哌嗪基}-2-(2，6-二甲基-3-吡啶基)-N-甲基乙酰胺；

(2R)-2-{(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-[(1S)-1-甲基丙基]-2，5-二氧代-1-哌嗪基}-2-(2，6-二甲基-3-吡啶基)-N，N-二甲基乙酰胺；