[发明专利]钙受体拮抗剂化合物

说明书

                     本发明领域

本发明涉及新的钙受体拮抗剂(calcilytic)化合物、包含这些化合物的药物组合物及其作为钙受体拮抗剂的应用。

在哺乳动物，细胞外Ca²⁺受到严格的体内平衡性控制并调节各种过程如血凝固、神经和肌肉的兴奋性和正常的骨形成。细胞外Ca²⁺抑制甲状旁腺细胞分泌甲状旁腺激素(“PTH”)，抑制破骨细胞的骨再吸收和刺激C-细胞分泌降钙素。钙受体蛋白能够使某些专属细胞对细胞外Ca²⁺浓度的变化产生反应。

PTH是调节血和细胞外液中Ca²⁺体内平衡的主要的内分泌因子。PHT通过作用于骨和肾细胞增加血中Ca²⁺的浓度。细胞外Ca²⁺浓度增加随后产生负反馈信号，抑制PTH分泌。Ca²⁺和PTH分泌之间的互反关系形成了维持身体Ca²⁺体内平衡的重要机理。

细胞外Ca²⁺直接作用于甲状旁腺细胞调节PTH的分泌。现已证明存在探测细胞外Ca²⁺变化的甲状旁腺细胞表面蛋白。见Brown等人，Nature 366：574，1993。在甲状旁腺细胞中，该蛋白(钙受体)起到细胞外Ca²⁺受体的作用，探测细胞外Ca²⁺离子浓度的变化并引发机能细胞反应，分泌PTH。

细胞外Ca²⁺影响各种细胞功能，见Nemeth等人在Cell Calcium11：319，1990中的评论。例如细胞外Ca²⁺在滤泡旁细胞(C-细胞)和甲状旁腺细胞发挥作用。见Nemeth等人，Cell Calcium 11：323，1990。现已研究了细胞外Ca²⁺对骨骨破细胞的作用。见Zaidi，BioscienceReports 10：493，1990。

各种可模拟细胞外Ca²⁺对钙受体分子作用的化合物是已知的。钙受体拮抗剂是能够抑制钙受体活性并因此引起由细胞外Ca²⁺唤起的一种或多种钙受体活性降低的化合物。钙受体拮抗剂在有效的钙调节剂(它在Ca²⁺受体起作用)的发现、开发、设计、修饰和/或构建中用作引导分子。所述钙受体拮抗剂用于治疗各种以一种或多种成分浓度异常为特征的疾病状态，所述成分的实例包括多肽，如激素、酶和生长因子，其表达和/或分泌受其在一个或多个Ca²⁺受体的活性调节和影响。钙受体拮抗剂化合物的目标疾病和病症包括涉及骨和矿物质体内平衡异常的疾病。

钙体内平衡异常以一个或多个下列活性为特征：血清钙异常增加或降低；钙的尿排泄异常增加或降低；骨钙浓度异常增加或降低(例如通过骨矿物质密度的测定进行评价)；饮食钙的异常吸收；影响血清钙浓度的信使如PTH和降钙素的产生和/或释放异常增加或降低；和由影响血清钙浓度的信使引起的反应异常改变。

因此，对于与骨或矿物质体内平衡异常有关的疾病，如甲状旁腺机能减退、骨肉瘤、牙周病、骨折愈合、骨关节炎、类风湿性关节炎、佩吉特氏病、与恶性肿瘤和骨折愈合有关的体液血钙过多和骨质疏松症的药物疗法，钙受体拮抗剂提供独特的方法。

                  本发明概述

本发明包括新的由下文式(I)表示的钙受体拮抗剂及其作为钙受体拮抗剂在治疗各种与骨或矿物质体内平衡异常有关的疾病中的应用，所述疾病包括但不限制于甲状旁腺机能减退、骨肉瘤、牙周病、骨折愈合、骨关节炎、类风湿性关节炎、佩吉特氏病、与恶性肿瘤和骨折愈合有关的体液血钙过多和骨质疏松症。

本发明进一步提供拮抗动物包括人钙受体的方法，它包括给予需要治疗的动物有效量下文所显示的式(I)化合物。

本发明进一步提供增加动物包括人血清甲状旁腺浓度的方法，它包括给予需要治疗的动物有效量下文所显示的式(I)化合物。

                     本发明详述

本发明化合物选自下式(I)：其中：