[发明专利]制备4－溴－3,5－二甲氧基苯甲醛的生产工艺

说明书

(一)技术领域

本发明涉及一种制备4-溴-3，5-二甲氧基苯甲醛的生产新工艺。

(二)背景技术

4-溴-3，5-二甲氧基苯甲醛是制备溴莫普林(brodimoprim)的主要中间体，溴莫普林系二氢叶酸还原酶抑止剂，用于各种呼吸道感染、细菌性胃肠炎、尿道感染和伤寒等。是目前临床上仍广泛应用的抗菌增效剂——甲氧苄氨嘧啶(TMP)的替代新品。

(三)发明内容

本发明为了解决目前制备4-溴-3，5-二甲氧基苯甲醛的生产工艺流程复杂及产品收率低的问题。所采用的技术方案是，通过以下步骤实现：①.在溶剂A中对氨基甲苯与溴发生苯环上的取代反应，再减压将溶剂A蒸干；②.将上述产物加入溶剂B中，在催化剂的存在下加入甲醇钠溶液进行烷氧基化反应，经过滤、滤饼水洗去除溶剂B后，干燥；③.干燥后的产物经重氮化，桑德迈尔反应，光照条件下溴化，水解即得4-溴-3，5-二甲氧基苯甲醛。

对氨基甲苯与溴的物质的量之比为：1∶2.05～2.15，反应温度为15摄氏度～20摄氏度，反应时间为：2～3小时。

所述溶剂A为甲醇或甲醇的同系物。

所述催化剂为冠醚或季铵盐类相转移催化剂。

所述溶剂B为非质子极性溶剂，如二甲基甲酰胺(DMF)、六甲基磷酰胺(HMPA)。

光照条件下的溴化前期温度为105摄氏度～110摄氏度，滴加后期的温度为140摄氏度，滴加完毕后的温度为150摄氏度～160摄氏度，搅拌反应3～4小时。

本发明的积极效有：由于采用了对氨基甲苯为原料制备4-溴-3，5-二甲氧基苯甲醛的生产工艺，缩短了工艺流程，同时大幅度提高了产品的收率。

下面结合实施例对本发明作进一步的详细描述。(四)具体实施方式

实施例：①.取对氨基甲苯53.6克，溶解于150毫升甲醇中，在15摄氏度～20摄氏度的条件下滴加溴168.0克，搅拌反应(15摄氏度～20摄氏度)3小时，减压、将甲醇蒸干，得产品a，即：4-氨基-3，5-二溴甲苯。

②.取a产品53.0克，溶解于200毫升二甲基甲酰胺中，同时加入40克十六烷基三甲基溴化铵，并加热到80摄氏度左右，滴加甲醇钠溶液116.0克，搅拌反应3小时，冷却、过滤、滤饼水洗，干燥得产品b，即：4-氨基-3，5-二甲氧基甲苯。

③.将33.5克b产品溶解于70.5克氢溴酸中，用冰盐浴冷却至0～5摄氏度，搅拌下，先快后慢地滴加冷的亚硝酸钠溶液(17.5克亚硝酸钠溶解于150毫升水中)，当反应液滴在试纸上立即出现蓝色时，即为反应终点；

滴加冷的溴化亚铜氢溴酸溶液到冷的重氮盐溶液里，反应明显地进行并产生泡沫(如加入过快，会有大量的泡沫产生)，加完后，反应物静置2～3小时，间歇震荡，减压过滤，析出粗品，用少量水洗涤，挤压去水，晾干，得产品c，即：4-溴-3，5-二甲氧基甲苯。

④.光照条件下，将136克溴从液面下滴入到105摄氏度的92.4克产品c中，滴加前期为105摄氏度～110摄氏度，后期为135摄氏度，加完后温度慢慢升至150摄氏度，然后加入碳酸钙粉末和水搅匀，加热回流30分钟进行水解，进行水蒸汽蒸馏，将馏出液冷却，即得产品4-溴-3，5-二甲氧基苯甲醛。