[发明专利]体内自降解防硬膜外粘连及其复合药物缓释生物膜

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，是一种用于脊柱椎板切除术后的体内自降解防硬膜外粘连及其复合药物缓释生物膜。

背景技术

椎板切除术是脊椎外科最常用的手术方式之一，椎板切除造成的局部缺损是通过纤维结缔组织增生来修复的，经历着炎症反应、肉芽组织产生、瘢痕组织形成等基本病理过程，其基础是炎性细胞和修复细胞的一系列活动。椎管内瘢痕组织增生与粘连形成是引发腰椎手术失败综合征的重要原因，严重影响脊椎外科手术的治疗效果。理想的防粘连材料应具有以下特点：1、良好的生物相容性，无细胞毒性，不会造成局部或全身的损害，无明显免疫排斥反应；2、在体内能够生物降解，并能在局部保留足够长的时间，最后被吸收；3、使用方便，便于手术操作；4、取材方便，价格便宜。

目前临床应用较多的有凝胶类，如透明质酸钠、几丁质凝胶。它们有良好的生物相容性，在体内能够生物降解，但它们的缺点主要有：1、降解太快，体内保留时间过短；2、脊柱手术后常规放置的负压引流导致大部份凝胶被引流到体外，防粘连效果欠佳。目前在组织工程学中广泛应用的膨化聚四氟乙烯(ePTFE)，其生物相容性好，被广泛用于腹壁疝修补，血管外科领域。由膨化聚四氟乙烯制成的椎管内防粘连膜(Gore-Tex surgical membrane)经实验和临床应用，隔膜作用好，证明防粘连效果明显，但其不足之处是在体内不能被降解吸收，故作为异物长期存留在体内，往往因膜片的移动而导致硬膜外血肿。

对于脊柱脊髓恶性肿瘤患者，术后常需进行长达数月的药物化疗；对于脊柱脊髓损伤的病人而言，通常经外科手术治疗以后，需要每日肌注神经营养药物甲钴胺500ug，维持1-2个月的药物治疗，这不仅增加病员的痛苦，而且同一部位长期肌注导致药物吸收差，降低治疗效果。

鉴于上述原因，寻找一种生物相容性好，既能在体内保留足够长时间防止粘连，又能在体内被降解吸收，且对化疗药、消炎药或神经营养类药物起缓释作用的生物膜是当今脊柱外科领域的研究热点之一。

发明内容

本发明人利用聚乳酸、甲壳素并复合不同药物制备的体内自降解防硬膜外粘连及其复合药物缓释生物膜理想地解决现有技术中存在的难题。聚乳酸(PLA)是通过美国FDA为数不多的几种生物材料之一，它在体内能被降解吸收，已被临床用作缝线、骨折固定夹板及药物的缓释系统。特别是消旋聚乳酸(PDLLA)，由于其非结晶特性，用它制成的防粘连膜柔韧性能良好，对人体无毒、无刺激、无抗原性。但是聚乳酸或消旋聚乳酸在降解过程中会产生酸性降解产物，酸性物一方面起自催化作用，加速母体的降解，减少了体内保留时间，降低了防粘连效果；另一方面大量酸性产物堆积又可能产生非感染性炎症，对硬膜囊和脊髓必然造成刺激，因此聚乳酸或消旋聚乳酸不宜单独用于制作防粘连膜。而甲壳素(CHI)和它的衍生物甲壳胺(CHS)既具有良好的生物相容性和自降解作用，又由于甲壳素水解产物氨基葡萄糖的氨基具有碱性，故可用其碱性与聚乳酸或消旋聚乳酸的降解产物的酸性形成有效的中和，制备成聚乳酸/甲壳素复合膜。可有效地延长体内保留时间，增强防粘连效果。

由于聚乳酸和甲壳素均为药物缓释的良好载体，故可根据需要，在膜内加入相应药物，如抗菌消炎药、神经营养药、化疗药等等。例如，可以将目前已临床证实对神经具有确实营养作用的药物--甲钴胺加入聚乳酸/甲壳素膜中，制成聚乳酸/甲壳素/甲钴胺复合膜。该膜特别适于脊髓损伤且需后路手术减压的病人。在手术减压的同时放置该药膜，不仅能够起到防硬膜外粘连的作用，而且还能够起到脊髓损伤修复治疗作用，随着药膜载体的降解，甲钴胺被释放出来，维持药物在脊髓损伤局部的高浓度，取代了术后1个月肌注甲钴胺500ug/每日的药物治疗。此外由于药物只需在局部维持一定治疗所需浓度，所需药量必然较全身用药量大大地减少。该药膜具有防止粘连、促进神经修复、减少医疗资源浪费和降低治疗费用、便于治疗和减少病人痛苦等优点；又如将抗肿瘤药物5-氟尿嘧啶(5-Fu)加入聚乳酸/甲壳素膜中，形成聚乳酸/甲壳素/5-氟尿嘧啶复合膜。对于经后路手术切除脊髓肿瘤患者，该膜不仅能够起到防硬膜外粘连的作用，还能维持术后药物化疗作用；若加入抗菌消炎药物，则可防止手术部位的炎症。

本发明的制备方法如下：

1.制备防硬膜外粘连生物膜

甲壳素经200目筛后，按消旋聚乳酸∶甲壳素＝9∶1～6∶4(W∶W)的比例溶于适量丙酮中，充分混匀，平铺于平底容器内，使丙酮完全挥发，制成厚约0.4mm防硬膜外粘连生物膜，裁剪成适当大小，经消毒后真空密封保存备用。