[发明专利]治疗慢性阻塞性肺部疾病的二氮杂并吲哚

说明书

本发明涉及二氮杂并吲哚治疗慢性阻塞性肺部疾病(下文称COPD)的用途。

COPD是一种以气流障碍为特征的慢性、缓慢进行性疾病(与气道炎症和主要的中性白细胞含量有关)。大多肺功能损害是永久性的(虽然透过支气管扩张剂治疗可产生某些可能性)。这种疾病还被称为COPD，然而在过去还单独或联合使用过多种临床术语。这些术语包括肺气肿、慢性支气管炎、慢性气流限制、慢性气道阻塞、不可逆性阻塞性气道疾病、慢性阻塞性气道疾病和慢性阻塞性肺部疾病。

COPD的临床表现以严重程度而不同，从非病残的单纯性慢性支气管炎到慢性呼吸衰竭的严重病残状态。COPD患者的主要临床特征为慢性支气管炎和/或肺气肿(与气道严重和/或主要的中性白细胞含量有关)。

虽然COPD目前不是十分流行，但可以确定在发达国家，尤其是美国，COPD是第四大导致死亡的原因。另外，预期在未来、在发达的西方国家和其它国家，COPD问题都将呈增长趋势。预期在未来十年内，在东亚国家该问题将增长3倍，因为这些国家中男性的吸烟比率较高。

因此，仍需要COPD的有效治疗方法。

在过去的数年中，第二代选择性磷酸二酯酶4抑制剂(PDE4抑制剂)被认为是COPD的可能有效的治疗方法。特别参见Doherty，当代化学生物学观点(Current Opinion in Chemical Biology)1999，3：466-473；Mohammed等，抗炎和免疫调节研究药物(Anti-inflammatory& Immunomodulatory Investigational Drugs)1999 1(1)：21-28；Schmidt等，临床和实验变态反应(Clinical and ExperimentalAllergy)，29，增刊2，99-109。

Cilomilast(Ariflo^)，一种口服的活性PDE4抑制剂，被认为可用于COPD的治疗。特别参见：Nieman等，Am J Respir Crit Care Med1998，157：A413；Underwood等，欧洲呼吸杂志(Eur Respir J)1998，12：86s；Compton等，Am J Respir Crit Care Med 1999，159：A522。还参见Compton在欧洲呼吸协会会议(European Respiratory SocietyMeeting，Madrid，October 12，1999)上的口头发言，以及Torphy和Underwood在第四次世界炎症会议(4th World Congress onInflammation，Paris，June 27-30，1999)的口头发言。该化合物目前正处于COPD的III期临床试验中。

但是，用于治疗COPD的cilomilast存在某些缺点。据报告，当cilomilast以20mg的单次剂量给药时，产生相关的副作用，例如恶心和呕吐。参见Murdoch等，Am J Respir Crit Care Med 1998，157：A409。在如此低的剂量就表现出的副作用将使cilomilast的应用受到限制，排除了每次单次剂量的形式，给患者带来了不便。

本发明涉及一类已知作为PED4抑制剂的二氮杂并吲哚化合物用于治疗COPD的用途。这些化合物不具有副作用，尤其是对心脏或消化系统不具有副作用(参见Burnouf等，医药化学杂志(Journal ofMedicinal Chemistry)(2000)，43：4850-4867)，并且在更低剂量时比cilomilast更有效。

本发明涉及式(I)的[1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚或其可药用盐用于制备治疗慢性阻塞性肺部疾病或COPD的药物的应用，其中-A是芳基或含氮杂芳基，所述基团各自可任选地被一至三个独立地选自下列的基团取代：卤素、低级烷基、低级卤代烷基、低级烷氧基、环烷氧基、氨基和低级烷基羰基氨基或烷氧羰基氨基；-B是羟基或氨基，其本身可任选被取代。

本发明还提供治疗COPD的方法，包括给需此治疗的人施用有效量的式I的二氮杂并吲哚。

这些化合物作为PDE4抑制剂的用途和它们的制备方法公开于WO97/36905，该文献内容引入本文中，以供参考。在本发明中，这些二氮杂并吲哚被用作活性成分。