[发明专利]速释维A酸固体分散体

说明书

本发明涉及一种以维A酸为活性成份的高效速释药物组合物。

维A酸能调节上皮及粘膜细胞的分化与生长，调节皮肤角化过程。八十年代实验发现维A酸对多种肿瘤细胞具有明显的诱导分化作用，可使细胞向正常细胞转化[全反式维甲酸体外药理作用研究进展上海医科大学附属华山医院医学综述1997；3(6)：265-267]。上海第二医科大学王振义教授在国际上首次应用全反式维A酸治疗急性早幼粒细胞白血病(APL)取得成功，业已证明，口服维A酸可使85％左右的APL病人达到完全缓解(CR)，应用维A酸治疗APL也被看作是诱导分化治疗恶性肿瘤的第一个成功典范。我国2000年版药典收载有维A酸片剂，国家卫生部(95)卫药准字X-140号，批准维A酸胶囊供应临床。然而广泛的临床实践显示，应用维A酸口服制剂长期治疗APL，其维持完全缓解的时间是短暂的，多数在6个月，平均在1个月至2年内复发，并且绝大多数复发病人，应用维A酸不能诱导再次缓解，在临床上称为获得维A酸耐药性。从维A酸的药代动力学特点出发，目前，多数认为在长期应用维A酸过程中，血浆药物浓度进行性下降，直至不能达到激发细胞分化的有效浓度，可能是临床上发生维A酸耐药的主要原因，从药物制剂角度解决其耐药性的最有效办法是下述两点：1、研制维A酸固体分散体制剂，提高目前市场上维A酸片剂及胶囊剂的溶出速度，以改善其生物利用度；2、研制可以经静脉直接大量用药的静脉滴注给药剂型。[维A酸耐药性的发生机理及其可能对策上海医科大学附属瑞金医院实验血液学杂志1995；3(3)：245-249]。维A酸又称全反式维A酸、维甲酸；为具有多个共轭双键的弱有机酸，在水中几乎不溶，水中溶解度小于0.2μg/ml，口服制剂生物利用度低，为提高制剂的溶出速度和生物利用度，国内外进行了大量药剂学方法研究。主要集中在将其制成β-环糊精包合物及其制剂和将其制成脂质体，进而研制成用于静脉注射的脂质体粉针剂和软膏剂。然而，上述所有的维A酸β-环糊精包合物和脂质体的研究，均因包合率低、重现性差，或因成本高、工业化规模生产的问题难以解决，而无法预以工业化应用。

本发明的目的是为了提供一种利用固体分散技术，使难溶性药物维A酸高度分散在强亲水性载体中，不仅可以保持难溶性药物的高度分散状态，而且使药物具有良好的润湿性；从而制成可提高药物的溶解度、加快药物溶出速率、提高生物利用度的速释维A酸固体分散体。

本发明的目的可通过如下措施来实现：

一种速释维A酸固体分散体是以1份维A酸为活性成份，以4-12份聚乙烯吡咯烷酮为分散体载体，再添加0-1份抗氧剂，然后在上述原料中加入150-250份有机溶剂溶解原料，减压回收有机溶剂，待溶解物粘稠后，干燥、粉碎得维A酸固体分散体。

本发明的目的还可通过如下措施来实现：

一种速释维A酸固体分散体是以维A酸为活性成份，以4-12份聚乙烯吡咯烷酮为分散体载体，再添加0-1份抗氧剂，将上述原料混合置于磨机中，研磨2-8小时，即得维A酸固体分散体。

本发明的固体分散体在添加可药用的赋形剂后，可按药剂学上公知的制剂方法制成药剂学上任何一种剂型。尤其是以本发明的固体分散体制成用做细胞诱导分化药、抗皮肤角化异常的胶囊剂、片剂、注射剂、凝胶剂；以及将其制成用于治疗眼增殖性病的眼膏剂、滴眼剂。本发明制剂可以使用常规制剂用的赋形剂，如预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联纤维素钠、微晶纤维素、淀粉、乳糖、甘露糖、滑石粉、硬脂酸镁、微粉硅胶；抗氧剂为维生素E、维生素C、螯合剂、依地酸二钠。

在本发明的制剂中，维A酸的有效剂量取决于制剂的药物性质、给药途径及所治疗的疾病。其中：含维A酸的量：片剂为5mg；10mg，注射剂5mg，10mg；滴眼剂10ml：0.1mg；眼膏剂10g：1mg；凝胶剂10g：2.5mg；10g：5mg。

本发明相比现有技术具有如下优点：

1、本发明以维A酸为活性成份，将其荷载于强亲水性载体中，利用溶剂法或研磨法使维A酸在载体中高度分散，使维A酸在固体分散体中，以无定形或分子状态存在，大大增加了药物溶解的表面积，因而使药物具有良好的润湿性，从而可提高药物的溶解度、加快药物的溶出速率、提高生物利用度。

2、本发明的固体分散体中，药物处于高能态，极易重新聚集成大颗粒，而水溶性高分子载体在药物维A酸分子周围的围绕有效地阻止了这种聚集。

3、本发明的固体分散体在溶液中，由于药物在亲水性载体中，浓度远远高于药物本身的溶解度，即溶液中的药物可维持过饱和状态。

本发明还将结合附图和实施例作进一步详述：