[发明专利]给药α－硫辛酸或其衍生物治疗偏头痛

说明书

本发明涉及使用外消旋α-硫辛酸、或其对映体，或其药用盐、酰胺类、酯类、或硫代酸酯，以氧化或还原的形式，作为预防性的、或者紧急、长期治疗偏头痛的活性组分。

偏头痛是一种常见病症。国际头痛学会(IHS)定义偏头痛是一种以周期性发作、伴随自发(autonomic)症状，疼痛发作具有偶发性和突发性，但是该病症是一种慢性病症。有些病人没有所谓先兆，疼痛持续4-72小时，通常是单侧的，并伴有恶心和呕吐，以及畏光症和恐响症。具有所谓先兆的患者，发病前持续几分钟有可恢复的神经性症状如失语、轻瘫、共济失调、以及晕眩。流行病学研究表明，大约8-15％的人偶然或经常有轻微至严重的短暂的偏头痛发作。女性发病率高于男性。偏头痛通常第一次发作于20-35岁，成人发病率高于儿童。医生的诊断通常基于病历或发病史。没有技术或生化方法提供可靠的诊断。

偏头痛的病理生理学和病理生化学还未形成。在过去，曾认为偏头痛是一种没有生物学原因的身心失调，并且不清楚其是身体方面还是心理方面的失调。然而，绝大多数专家不再对此存有疑问。但是通常认为要考虑心理方面的变化可能诱发偏头痛，并且其他多种因素也会对患偏头痛产生影响，例如激素(月经影响)、营养(酒精以及营养不良)、药物(药剂)、环境(噪音)，以及心理因素(压力)。患者仍在寻求半职业的帮助，例如顺式疗法或细胞疗法(zelltherapie)。

对于有些患者，减少局部脑部血流与偏头痛发作有关(Lauritzen& Hansen，1988)。血管周围的变化刺激相关中枢疼痛传导神经纤维，至少对部分病人来说与偏头痛发作有关(Moskowitz A.M.等，《神经医学研究》(Rev Neurol)145：181-195；1989)，如各类神经传导变化(去甲肾上腺素、5-羟色胺、速激肽(tachykinine)等)(Edvinsson L.等在：Olesen J.Edvinsson L(ed.)，《头痛的基本机理》(Basic mechanisms of headache)Elsevier Science Publishers，Amsterdam 129-144；1988)。最近有关于偏头痛患者线粒体磷酸化势能减少的讨论，但目前还不能确定此为偏头痛原发的缺陷还是伴随的病理表现(Schoenen等，《神经学》(Neurology)50：466-470；1998)。

至今对偏头痛依然采用症状性治疗。一些药物疗法用来调节(β阻断子)，所谓的偏头痛发作诱发因素。其他化合物对血管有作用(5-羟色胺拮抗剂如舒马坦(sumatriptan)，非类固醇抗感染药如乙酰水杨酸，抗惊厥药如丙戊酸)。麦角胺(ergotamine)的血管作用临床效果不明显。维生素B₂是一种在线粒体呼吸链中的重要的共作用因子，据报道，对68％患者可减少偏头痛发作(Schoenen J.等.，aao)。但是未见偏头痛患者伴有维生素B₂缺乏，也没有关于维生素B₂缺乏患者与偏头痛患者临床症状比较性描述。

所有这些可能的干涉都是治标的方法，用以缓解至少部分患者的急性偏头痛发作的症状。各种药物和其他疗法的结合用于单独的病例以获得临床疗效。所用的药物既不能明显缓解偏头痛发作，也不能长时间内减少该病的发作频率。避免药物或环境诱发因素，也是另一种类似的重要的，希望有助于患者的方法。然而，这仍然不能治疗偏头痛病症本身，这些可以归因于缺乏对偏头痛病症病理的理解。实效疗法对许多患者是有价值的，但是无法治愈他们的疾病。

α-硫辛酸是一种自然界存在的抗氧化剂，以及一种葡萄糖代谢丙酮酸脱氢酶的辅因子(Packer L.等《生物与药物中的自由基》“Free Radicals in Biology & medicine 19(2)：227-250：1995”)，并广泛用于治疗糖尿病多发性神经病(Ziegler D.等《糖尿病学》(Diabetologia)38：1425-1422；1995)。另外，α-硫辛酸几十年来用于治疗肝脏疾病(Bode J.Ch.等，DMW 112(9)，349-352；1987)，以及霉菌真菌中毒(Brunn J.等Internist.Prax.19：475-478，1979)。最近有关于糖尿病类抗氧化剂分子级活性的描述(Nagamatsu M.等，《糖尿病治疗》(Diabees Care)18(8)：1160-1167；1995)。