[发明专利]降低血液葡萄糖水平的肽

权利要求书

1.一种肽偶联物以及所述肽偶联物的药学上可接受的盐或C端酰胺，它包含肽X和Z，肽X选自：

(a)与外端素-4至少90％同源的外端素；

(b)所述外端素的变体，其中所述变体具有选自34-39位有1-5个缺失的修饰，并且在40位有含有亲脂性取代基的Lys；或

(c)GLP-1(7-36)或GLP-1(7-37)，它具有选自下列的至少一个修饰：

  (i)用D-丙氨酸、甘氨酸或α-氨基异丁酸代替8位的丙氨酸，和

  (ii)亲脂性取代基，

Z是与所述变体共价结合的4-20个氨基酸单元的肽序列，其中所述肽序列Z中的每个氨基酸单元选自Ala，Leu，Ser，Thr，Tyr，Asn，Gln，Asp，Glu，Lys，Arg，His，Met，Orn和具有通式I的氨基酸单元

                  -NH-C(R¹)(R²)-C(＝O)-    (I)其中R¹和R²选自氢、C_1-6-烷基、苯基和苯基-甲基，其中C_1-6-烷基被选自卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、磺基和羧基的1-3个取代基任选地取代，苯基和苯基-甲基被选自C_1-6-烷基、C_2-6-链烯基、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、磺基和羧基的1-3个取代基任选地取代，或R¹和R²与它们所连接的碳原子一起形成环戊基、环己基、环庚基环，如2，4-二氨基丁酸和2，3-二氨基丙酸；条件是X不是外端素-4或外端素-3。

2.根据权利要求1所述的肽偶联物，其中肽X的特征还在于有效改善糖尿病哺乳动物葡萄糖耐受性。

3.根据权利要求1或2所述的肽偶联物，其中Z包含至少一个Lys氨基酸单元，宜有至少两个Lys氨基酸单元，如至少三个Lys氨基酸单元，如至少四个Lys氨基酸单元，更佳有至少五个Lys氨基酸单元，例如6或7个Lys氨基酸单元。

4.根据前述任一权利要求所述的肽偶联物，其特征在于所述肽偶联物的最低有效剂量与肽X的最低有效口服剂量之比为至少1∶5。

5.根据前述任一权利要求所述的肽偶联物，其中亲脂性取代基是与肽X中Lys的ε氨基相连的棕榈酰基。

6.根据前述任一权利要求所述的肽偶联物，其中X选自Gly⁸-GLP-1-(7-36)(人)-NH₂、Gly⁸-GLP-1-(7-36)(人)、Gly⁸Lys³⁷(棕榈酰)-GLP-1-(7-36)(人)、Gly⁸Lys³⁴(棕榈酰)-GLP-1-(7-36)(人)、脱Ser³⁹-外端素-4(1-39)、外端素-4(1-39)、脱Pro³⁶-外端素-4(1-39)、脱Ala³⁵-外端素-4(1-39)、脱Gly³⁴-外端素-4(1-39)、脱Ser³⁹-(Lys⁴⁰(棕榈酰))外端素-4(1-39)、脱Gly³⁴-(Lys⁴⁰(棕榈酰))外端素-4(1-39)、脱Ala³⁵-(Lys⁴⁰(棕榈酰))外端素-4(1-39)、脱Pro³⁶-(Lys⁴⁰(棕榈酰))外端素-4(1-39)和Lys⁴⁰(棕榈酰)外端素-4(1-39)，及其游离酸或C端伯酰胺和药学上可接受的盐。

7.根据权利要求1-5任一项所述的肽偶联物，其中所述肽X选自具有至少一个修饰的GLP-1(7-36)-NH₂，该修饰选自用甘氨酸代替8位丙氨酸以及与26、34或37位的赖氨酸相连的亲脂性棕榈酰基团，及其游离酸和药学上可接受的盐。

8.根据前述任一权利要求所述的肽偶联物，其中亲脂性取代基与所述GLP-1中Lys的ε氨基相连。