[发明专利]控制释放与掩蔽味道的口服药物组合物

说明书

本发明涉及控制释放与掩蔽味道的组合物，含有一种或多种掺入在三组分基质结构内的活性成分，该结构由连续的两亲性、亲脂性或惰性基质形成，最终掺入或分散在亲水性基质中。大量用于控制活性成分溶解的系统的使用调节活性成分在水性和/或生物液体中的溶解速率，从而控制在胃肠道内的释放动力学，还可实现具有不适味道的性质或者对给药部位、特别是颊部黏膜具有刺激作用的活性成分的口服给药。

本发明的组合物可以含有如下治疗类活性成分：止痛药、抗炎药、心脏活性药物、镇静药、抗高血压药、消毒剂与局部抗微生物剂、抗震颤麻痹药、抗组胺药，本发明的组合物适合于口服给药或者局部作用于胃肠道的某些部位。

技术背景

持续、控制、延迟或至少有所改变的释放剂型可以按照不同的已知工艺进行制备：

1、惰性基质的使用，其中该基质结构的主要组分由于对水性液体的亲合性差，对溶剂渗入具有一定的抵抗性；这样的性质已知是亲脂性。

2、亲水性基质的使用，其中该基质结构的主要组分对溶剂前进具有较高的抵抗性，因为在其链中、主要在支链中存在强亲水性基团，显著增加了水合层内部的黏度。

3、生物可侵蚀基质的使用，它能够被一些生物腔内的酶所降解。

不过，所有上述操作都面临着缺点和瑕疵。

惰性基质：例如一般赋予活性成分以非线性、而是指数性(esponential)释放。

亲水性基质：具有线性行为，直至某些部分的活性成分已经被释放，然后它们显著偏离线性释放。

生物可侵蚀基质：是进行所谓“就地释放”所理想的，但是它们牵涉找到适合的酶或者对降解呈反应性的问题。此外，它们经常就地(in situ)释放代谢产物，后者在毒理学上并不是完全惰性的。

人们已经描述了大量基于惰性亲脂性基质的制剂：《Drug Dev.Ind.Pharm.》13(6)，1001-1022，(1987)公开了利用不同量胶体二氧化硅作为亲脂性惰性基质的微孔化成分的方法，在该基质中掺有活性成分。

US 4,608,248描述了相同的惰性基质成管作用构思，其中将少量亲水性聚合物与各物质按不同基质材料的非连续共同渗入(compenetration)方式混合形成惰性基质。

EP 375,063公开了用于活性成分控制释放的多粒子颗粒剂的制备工艺，包括将聚合物或适合的物质共溶，与活性成分形成惰性基质，随后使所述溶液沉积在充当药具核心的惰性载体上。作为替代选择，将惰性载体与含有惰性聚合物和活性成分的溶液捏和，然后蒸发除去其溶解所用的有机溶剂，得到固体残余物。所得结构是一种“药库”，也就是沿最终形状的所有对称轴都不是宏观均匀的。

《化学与药学通报》(Chem.Pharm.Bull.)46(3)，531-533也描述了相同的“药库”结构，通过沉积在丸粒表面上的惰性聚合物层的退火工艺，提高了实用性。

根据WO 93/00889所述工艺所得产品也属于“药库”结构，其中公开了亲水性基质中的丸粒的制备方法，包括：

-将活性成分与胃耐受性亲水性聚合物溶于有机溶剂；

-干燥所述悬液；

-随后在亲水性或亲脂性基质中捏和和配制丸粒，在两种类型应用之间没有有效性上的区别。

EP 0 453 001公开了在亲水性基质中插入“药库”结构的多粒子。基本的多粒子采用两层包衣膜，以降低活性成分的释放速率，pH-依赖性膜的目的是对胃的保护作用，pH-独立性甲基丙烯酸膜的目的是减缓水性液体的渗入。

WO 95/16451公开了仅由被胃耐受性膜包衣的亲水性基质所形成的组合物，用于控制活性成分的溶解速率。

在制备通常对胃肠道具有活性的药物的持续、控制释放剂型时，确保从给药后第一阶段的控制释放是很重要的，此时惰性基质在对数期内具有最大释放速率，也就是更高地偏离线性释放。

本发明已经达到了所述目标，也就是将两亲性基质结合在惰性基质内，后者与亲脂性聚合物配制在表面亲水性基质中。本发明的组合物是以不存在第一相为特征的，其中存在于基质表面的药物迅速溶解，本发明的组合物还以两亲层补偿了水性溶剂缺乏与形成内部惰性基质的亲脂性化合物的亲合性这一事实为特征的。

发明的公开

本发明提供了含有活性成分的控制释放与掩蔽味道的口服药物组合物，包含：

a)由熔点低于90℃的亲脂性化合物和可选的两亲性化合物组成的基质，其中至少部分掺有活性成分；

b)可选的两亲性基质；

c)外部亲水性基质，其中分散有亲脂性基质和可选的两亲性基质；