[发明专利]吡嗪酮凝血酶抑制剂

说明书

发明背景

凝血酶是丝氨酸蛋白酶，以其前体形式，凝血酶原的形式存在于血浆中。凝血酶在血液凝结机制中扮演重要角色，它将血浆蛋白溶液、血纤维蛋白原转变成不溶性血纤维蛋白。

Edwards等人在J.Amer.Chem.Soc.(1992)第114卷第1854-1863页中描述了肽基a-氧代苯并噁唑，这是一类包括人白细胞弹性蛋白酶和猪胰弹性蛋白酶的丝氨酸蛋白酶的可逆抑制剂。

欧洲公开专利363284描述了肽酶底物的类似物，其中肽底物易断开的酰胺基的氮原子被H或取代的羰基代替。

澳大利亚公开专利86245677还描述了有活化的亲电子酮基部分如氟代亚甲酮或a-氧代羧基衍生物的肽酶抑制剂。

R.J.Brown等人在J.Med.Chem.(1994)第37卷第1259-1261页中描述了具有口服活性的人白细胞弹性蛋白酶的非肽抑制剂，它含有三氟甲酮和吡啶酮部分。

H.Mack等人在J.Enzyme Inhibition(1995)第9卷第73-86页中描述了刚性脒基-苯丙氨酸凝血酶抑制剂，它含有作为重要的核心结构的吡啶酮部分。

发明概述

本发明包括在哺乳动物内抑制血小板损失、抑制血小板聚集物形成、抑制血纤维蛋白形成、抑制血栓形成以及抑制栓子形成的化合物，它包含在可药用载体中的本发明化合物。这些化合物可以任选包括抗凝剂、抗血小板剂和溶血栓剂。为了达到所需的抑制作用，可以将这些化合物加到血液、血液制品或哺乳动物的器官中。

本发明还包括预防或治疗哺乳动物不稳定心绞痛、顽固性心绞痛、心肌梗塞、短暂性局部缺血发作、心房纤维性颤动、血栓形成发作、栓塞发作、深静脉血栓形成、血管内血凝结散布、眼的血纤维蛋白形成和再造血管中的再闭塞或再狭窄的组合物，该组合物包括在可药用载体中的本发明化合物。这些化合物可以任选包括抗凝血剂、抗血小板剂和溶血栓剂。

本发明还包括一种通过共价地或非共价地缚本发明化合物于体表(Surface)以减少哺乳动物体表血栓形成的方法。发明详述和优选实施方式

本发明化合物作为凝血酶抑制剂是有用的，并且在例如预防冠状动脉疾病方面具有治疗价值，其为结构式如下的化合物或其可药用盐：

其中W选自：

1)H，

2)具有碳环原子和杂环原子的5-7元单环或者9-10元稠合二环

  的杂环，该环可以为饱和或不饱和的，其中该环含有

a)1-4个选自以下的杂原子：N、O和S，并且其中环未被取代，

  或者

b)1-4个氮原子，并且其中一个或多个环原子被一个或多个以

  下基团取代

i)C_1-4烷基，

ii)羟基，

iii)COOR’，其中R’是H或C_1-4烷基，

iv)CONH₂，

v)CH₂OH，

vi)SO₂NH₂，

vii)卤素，

viii)氨基，

ix)芳基，

x)C_3-7环烷基，

xi)CF₃，

xii)OCF₃

xiii)N(CH₃)₂，

xiv)-C_1-3烷基芳基，

xv)杂环，

xvi)C_1-4烷氧基，

xvii)F_wH_xC(CH₂)_0-1O-，其中w和x是1或2，条件是当w

     是1时，x是2，并且当w是2时，x是1，

xviii)C_1-4硫代烷氧基(thioalkoxy)，或

xix)氰基，

3)未被取代或者被以下一个或多个基团取代的5-7元单环或者

  9-10元稠合二环的非杂环饱和环

a)C_1-4烷基，

b)羟基，

c)COOR’，其中R’是H或C_1-4烷基，

d)CONH₂，

e)CH₂OH，

f)SO₂NH₂，

g)卤素，