[发明专利]使用脂酶由羧酸合成伯酰胺

说明书

本发明涉及一种借助于第一种试剂A和第二种试剂B在溶剂中的酶催化反应制备反应产物的方法，第一种试剂A和第二种试剂B各自溶于所述溶剂且第一种试剂A和第二种试剂B能够形成在该溶剂中沉淀的盐AB。

这类方法受到沉淀的底物A和B不能被催化A与B之间的反应的酶利用这一事实的阻碍。就所述酶的热不稳定性而言，在有机化学中通常切实可行的升高溶剂的温度以便有助于试剂A、B的溶解这一方法通常仅能够达到有限的程度。

本发明的目的是提供一种在前言中所述类型的方法，该方法可加速A和B的转化。

为了这一目的，本发明方法的特征在于对第一种试剂A和第二种试剂B的浓度进行选择以使它们满足公式(I)： [ A ] T = [ B ] T + ( F - 1 ) · K F ]]>

其中

[A]_T代表第一种试剂A相对于试剂A、B和溶剂所占的总体积的浓度；

[B]_T代表第二种试剂A相对于试剂A、B和溶剂所占的总体积的浓度；

K是第一种试剂A和第二种试剂B之间形成的盐AB的溶度积；

且F是1/10-10之间的因数。

在化学中，试剂基本上以化学计算量混合在一起。可能存在脱离该机理的原因，例如，为了抑制副反应。此外，如果反应产率不接近于100％，那么对有关成本的考虑可能导致添加过量最廉价的试剂。然而，实际上当确实涉及化学计算量时，与最佳化学计算比例之间始终存在偏差。申请人已经令人意外地发现：就试剂A与B通过酶转化的速率而言，试剂A与B之间比例的极小偏差具有明显的后果。选择A和B的浓度以使它们在本发明因数F所定义的范围内证明以更快的速度产生了良好的产率。

本申请中的术语浓度指的是摩尔浓度。此外，在所述公式中仅包括试剂，条件是它们可用于沉淀成盐AB或条件是它们可作为盐AB存在。本发明特别将它们用于某些反应，其中盐AB具有的溶度积为：例如低于10^-3M²、诸如低于3×10^-4M²且特别是低于10^-4M²或3×10^-5M²。

为了避免试剂作为盐沉淀的难题，现有技术中使用酶催化的反应制备伯酰胺类的方法包括在使酯与铵化合物接触前使羧酸酯化的步骤。

De Zoete等(参考文献1)推定直接氨解(ammoniolysis)辛酸因形成盐而不会产生辛酸酰胺。由于这一原因，他们通过辛酸乙酯进行两步反应。

hrner等(参考文献2)描述了辛酸可能导致形成不需要的盐，这就是他们为什么也使用辛酸乙酯的原因。

伯酰胺类的形成是本方法的一个重要应用。

按照有利的实施方案，F在1/5-5之间、优选1/3-3且更优选1/2-2。

选择这样有限的范围可以使转化速率更快。然而，应注意就两种试剂的浓度而言，在上述范围内可能是反应动力学方面导致与F为1的最佳值之间存在偏差，这对本领域技术人员来说是显而易见的。

按照有利的实施方案，将第一种试剂A和第二种试剂B以其盐加入。这是一种简便而有效的达到F值为1的方式。

本发明方法的一个重要应用涉及制备一种反应产物，其中第一种试剂A是一种酸性试剂而第二种试剂B是一种碱性试剂。它们易于在有机溶剂中沉淀。如果该反应是一种缩合反应，那么优选溶剂基本上不含在缩合反应中释放成诸如水这样的简单分子且可以起溶剂作用(或作为辅助溶解的介质)的化合物。

按照优选的实施方案，第一种酸性试剂A是一种羧酸且第二种碱性试剂B是一种选自包括i)氨和ii)伯胺的组的化合物。