[发明专利]包含曲马多物质和选择性COX－2抑制剂药物的组合物

说明书

发明领域

本发明涉及到用于治疗或预防疼痛、炎症和某些的神经系统疾病和癌症的药物组合物。更具体地，本发明涉及到包含曲马多物质和选择性环加氧酶-2(COX-2)抑制剂药物的药物组合物。

发明背景

美国专利3,652,589公开了一类在环烷基环上具有碱性胺基的镇痛的环烷醇取代的苯酚酯。其中专门公开了化合物(1R，2R或1S，2S)-2-[(二甲基氨基)甲基]-1-(3-甲氧苯基)环己醇，通常称之为曲马多。在Arzneim.Forsch.(Drug Res.)，28(I)，114(1978)发表了一系列的和曲马多的药理学、毒理学和临床研究有关的论文。Driessen等人，Arch.Pharmacol.，341，R104(1990)公开了曲马多通过一种即不完全是鸦片样，也不是非鸦片样的机理产生其镇痛的作用。第VI次关于疼痛的国际会议(1990年4月1-6日)的摘要公开了盐酸曲马多是一种口服有效的纯兴奋式鸦片样镇痛药。然而，临床经验表明曲马多不产生鸦片样兴奋的许多典型的副作用，如呼吸抑制(W.Vogel et al.，Arzneim.Forsch.(Drug Res.)，28(I)，183(1978))，便秘(I.Arend et al.，Arzneim.Forsch.(Drug Res.)，28(I)，199(1978))，耐受性(L.Flohe et，al.，Arzneim.Forsch.(Drug Res.)，28(1)，213(1978))，和滥用责任(T.Yanagita，Arzneim.Forsch.(DrugRes.)，28(1)，158(1978))。当经快速静脉注射给予50mg剂量时，曲马多可产生一定的曲马多所独具的包括发热和出汗的副作用。尽管有这些副作用，曲马多的非鸦片样和鸦片样活性的结合使曲马多成为一种很独特的药物。曲马多当前正作为镇痛药销售。

许多年来鸦片样物质被用作镇痛药来治疗剧痛。然而，他们产生不希望有的副作用并因此不能被重复或高剂量给药。这些副作用的问题在文献得到充分地记载。参见，例如T.Reisine和G.Pastemak的＂Goodman and Gilman′s，The Pharmacological Basis of Therapeutics″，第9版；Hardman等人；McGraw-Hill，纽约，1996；23章；521-555页中公开了吗啡及其同族物，如可待因、二氢可待因及羟基二氢可待因酮是表现例如呼吸抑制、便秘、耐受性及滥用责任副作用的鸦片样兴奋式镇痛药。

为了减小鸦片样副作用问题，已将鸦片样物质同其它包括非鸦片样镇痛剂的药物进行组合，使得其较低量的鸦片样物质必定产生一个相当的止痛度。也具有产生一种协同镇痛作用的优点的某些这样的组合产物已被提出专利保护，例如，A.Takemori，Annals New York Acad.Sci.，281，262(1976)公开了鸦片样镇痛与显示出各种效果的非镇痛药物组合的组合物，如，亚叠加作用(抑制)、叠加作用或超叠加作用。R.Taber等人，J.Pharm.Expt.Thera.，169(1)，29(1969)公开了吗啡和美沙酮(另一种鸦片样镇痛药)的组合物显示出一种叠加作用。美国专利4,571,400公开了二氢可待因(一种鸦片样镇痛药)和异丁苯丙酸(一种非鸦片样镇痛药)的组合物，当组分在一定比例内时，产生超叠加作用。还有美国专利4,587,252和4,569,937公开了其它异丁苯丙酸鸦片样物质的组合物。A.Pircio等人，Arch.Int.Pharmacodyn.，235，116(1978)报道了一种1∶125的环丁甲二羟吗南(另外一种鸦片样镇痛药)和扑热息痛(一种非鸦片样镇痛药)混合物具有超叠加镇痛效果，而1∶10的混合物却不显示任何统计学上显著的超叠加镇痛效果。