[发明专利]治疗抑郁症的氮杂吲哚衍生物

说明书

发明的领域

本发明涉及用于治疗由5-羟色胺感染的神经系统疾病引起的病症，例如抑郁和焦虑。更具体地说本发明涉及用于治疗上述疾病的芳基哌嗪基环己基衍生物。

发明的背景

增进5-羟色胺(5-HT)神经传递的药物可以治疗许多精神病，包括抑郁和焦虑。最初产生的非选择性5-羟色胺感染的药物是通过各种生理学作用实现的，但是所说生理学作用具有许多不需要的副作用。最近开处方的药物，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)主要是通过抑制5-HT起作用，它们在突触释放，通过突触前的5-羟色胺转移载体从突触裂口活跃地移出。因为SSRIs在发挥它们的充分治疗效果前需要数周的时间，因此不能充分地认为它们的治疗活性是5-HT的阻滞机理。拒推测在出现完全的抗抑郁效果前的两周的诱导期是由于卷入了5-HT1A自受体的情况，它抑制了加热5-HT神经元，使治疗效果降低。研究建议，给药SSRIs以后，出现5-HT自受体的脱敏作用，对大多数患者有充分的抗抑郁效果(例如见LePaul et al.，Arch.Pharmacol.，352：141(1995))。因此可以相信通过使用5HT1A拮抗剂重叠上述负反馈，可以有效地增加和促进临床抗抑郁反应。近来的研究(Artigas et al.，Trends Neurosci.，19：378-383(1996))建议在单分子实体中将5-HT1A活性和5-HT摄取的抑制结合，能够达到更强和更迅速的抗抑郁效果。

EPA№0714894A1公开了制备作为5HT1A激动剂用于治疗偏头痛的下式化合物的方法，其中：A-B是-CH-CH₂或-C＝CH-；X是H，卤素，C₁-C₄烷氧基，C₁-C₄烷硫基，C₁-C₄烷基，苄氧基，羟基或酰胺基；Y是O，S或一个键；n是1-4；以及Ar是1-萘基，2-萘基，苯基或单取代的苯基，取代基选自卤素，C₁-C₄烷氧基，C₁-C₄烷硫基，C₁-C₄苄氧基，羟基或三氟甲基。

US№5,627,196公开了下式化合物，具有涉及5-羟色胺系统的作用：其中：r是0-4；s是0-1；及D是和碳原子结合的残基，连接到碳原子上形成吡咯基，咪唑基，吡啶基，哌嗪基，哒嗪基，嘧啶基；X是氢，苯基，羟基或甲氧基，其条件是当r是0时，X是氢或苯基；以及R是-NH-R₁，

Malleron等人(J.Med.Chem.36：1194-1202，1983)公开了作为5-羟色胺摄取抑制剂的吲哚衍生物，具有以下通式：其中A可以是：

本发明提供式I化合物或药学上可接受的盐，其中：R₁和R₂形成5-7个原子的碳环或杂环，所说的环可以是饱和的或不饱和的；以及X独立地是氢，氰基，氨基甲酰基，卤素或烷氧基。

优选的本发明化合物或药学上可接受的盐是以下的式I化合物，其中：R₁和R₂形成5-6个原子的碳环或杂环，X是氢。

最优选的本发明化合物选自：3-{1-[2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5-基氧)-乙基]-1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；3-{1-[2-(1H-吲哚-4-基氧)乙基]-1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；和5-{2-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]乙氧基}-喹啉。

本文使用的术语“烷氧基”包括含有1-6个碳原子的直链和支链碳链。术语“卤素”包括氟，氯，溴和碘。术语“杂环”是指含有一个或多个杂原子的饱和或不饱和环，杂原子优选氧，氮和硫，优选的实例含有5或6个原子，更优选的实例是1，4-二恶烷，吡咯和吡啶。术语“碳环”是指饱和或不饱和的碳环，如芳香环或环烷基，优选含有5或6个碳原子。